磨损微粒诱导的成骨细胞自噬在关节假体周围无菌性松动发病中的作用及机制研究

Aseptic loosening is the most common complication of failure in artificial prosthesis replacement and the key factor which affect the prosthesis survival time. Wear particles, generated from the long-term use of prosthesis, can induce osteolysis in peri-prosthesis which ultimately leading aseptic loosening. However, the molecular mechanism underlying particle-induced osteolysis remains largely unknown. Our previous studies suggested that the osteogenesis process can be inhibited by wear particles which indicated that intervention of osteogenesis may present a new treatment strategy for aseptic loosening. More importantly, our previous mechanism studies have suggested that the inhibition of osteogenesis maybe mediated by autophagy. Accordingly, we proposed that wear particles can cause autophagic process to inhibit bone formation, which involved in osteolysis and leading to aseptic loosening. This project will confirm the hypothesis and its molecular mechanism in molecules/cellular/animals levels. Our project will clarify the function and molecular mechanism of osteoblast autophagy, induced by wear particles, in secreting inflammatory cytokines and apoptosis of osteoblasts in the pathological process of aseptic loosening, and explore the possibility of osteoblast autophagy as a treatment target. This project will provide new theoretical and experimental basis to prevention of aseptic loosening.

人工关节无菌松动是人工关节置换术的常见并发症，也是影响关节假体生存时间的关键因素。目前研究认为，无菌性松动是由于假体在长期的使用过程中，产生磨损微粒诱发假体周围的骨溶解引起的，但其发生的分子机制尚未明确。申请人的前期研究发现，磨损微粒能够引起成骨过程的抑制，提示干预成骨过程很可能成为无菌性松动的治疗新策略。同时，我们前期机制研究还发现，磨损微粒引起的成骨抑制可能是通过自噬过程所完成。据此我们提出：磨损微粒可以通过自噬引起成骨过程的抑制，参与骨溶解的发生，进而导致人工关节无菌性松动。为研究证实该假设及其分子生物学机制，本项目将从分子-细胞-整体三个层面，系统阐明磨损微粒诱导的成骨细胞自噬在调节促炎症/促成骨细胞凋亡，导致无菌性松动这一病理过程中的功能贡献和分子机制，探讨成骨细胞自噬作为靶点治疗无菌性松动的可能性，为防治无菌性松动提供新的理论依据和实验基础。

人工关节无菌性松动是一种常见的人工关节置换术术后远期并发症，初次全髋关节置换术失败的患者中，75.7%归因于无菌性松动。其发病主要是多种类型细胞和多种细胞因子共同作用引起骨溶解所导致的，但目前该疾病发生的病理机制尚未完全清楚。..本课题中，我们主要通过在磨损微粒诱导的小鼠颅骨骨溶解模型，系统研究了自噬在磨损微粒刺激成骨细胞过程中的作用。发现①自噬参与了磨损微粒刺激的成骨细胞凋亡的发生。②磨损微粒可能通过ERN1/MAPK8 诱导自噬水平的升高，自噬通过调节BAX的表达，促进了成骨细胞凋亡。③在动物实验中，抑制自噬可减少磨损微粒引起的成骨细胞凋亡以及功能抑制，减轻骨溶解。④磨损微粒可减少骨细胞分泌的破骨细胞分化抑制因子IFN-β，而功能模拟及抑制试验也证实，骨细胞分泌IFN-β水平的下降是对破骨细胞分化抑制作用减低的关键因素。⑤磨损微粒产生后首先触发机体的固有免疫反应，微粒被巨噬细胞内吞后刺激细胞分泌大量炎症因子，这些炎症因子一方面能直接激活破骨细胞，另一方面也能刺激成骨细胞等分泌RANKL，导致破骨前体细胞的成熟。. 以上研究的科学意义在于：①探索自噬在无菌性松动发病中作用及机制，为无菌性松动的防治提供新的研究思路和作用靶点，具有临床应用前景；②完善成骨细胞在无菌性松动发病过程所发挥作用的相关理论和实验研究，进一步阐明成骨细胞在磨损微粒诱导的骨溶解中的作用机理，为从成骨细胞角度进行无菌性松动的治疗提供理论依据和实验基础。所以，本课题不仅从理论上极具科学研究价值，也对临床指导无菌性松动的防治有重要及迫切的现实意义，研究成果将进一步揭示人工关节无菌性松动的发病机制，为无菌性松动的防治探索出一条新的道路。