基于概率模型的调节因子-转录因子-靶基因三元调控通路建模

Gene transcription regulation is a main approach for life to response to stimulus from environment and to realize development. After receiving environmental stimulus, the signal is finally transuded to transcription factors for synergistically control of the expression of related functional genes. With the development of genomics and second generation sequencing, reverse engineering gene regulatory network based on gene expression profiles is becoming a hot topic, which greatly enhances the systems biology research. However，the activity of a transcription factor is not only regulated at transcription level, but also regulated at post-transcriptional regulation level including post-translational modification, protein-protein interaction, etc. However,this fact is not taken into consideration by most existing models. Therefore, this project is intended to build a new probabilistic model based on gene expression profile compendium for modeling the regulatory relationship and action mode of triplets, which comprise a modifier, a transcription factor and a target gene. By integrating multiple information sources including protein-protein interaction, enzyme-protein substrates, signal transduction pathways and gene regulations, this model can fully mine modifier-transcription factor-target gene triplets or module at a genome-wide level. Moreover, the prediction results will be validated by new modifiers and target genes for a specific transcription factor identified by selective reaction mass spectrometry and ChIP-seq, respectively. This work will greatly facilitate the research on combinational regulation mechanism of gene expression, which will finally have an important influence on cancer, inflammation and virus infection rearch area.

基因转录调控是生命实现环境应激和发育的重要途径。细胞接受外界刺激后，信号通过转导通路转递到转录因子，从而实现功能基因的协同表达。随着基因组学研究和第二代测序技术的发展，基因调控网络反向工程成为近年来研究热点，并极大地促进了系统水平上的生命科学研究。然而，转录因子活性除受转录水平调控外，还受蛋白质翻译后修饰、蛋白质相互作用等转录后调节，这在目前的研究中还没有得到关注。鉴于此，本课题拟建立一种新的基于基因表达谱的概率模型进行由调控因子、转录因子和靶基因构成的三元组调控关系和作用模式建模，此模型通过整合蛋白质相互作用、酶-蛋白质底物、信号通路和基因调控等多源信息，全面挖掘调控因子-转录因子-靶基因三元组调控模块。预测结果将分别由选择性反应质谱和ChIP-seq实验新鉴定的转录因子相互作用蛋白质和靶基因来验证。本课题的研究将促进基因表达的组合调控机理研究，对癌症、免疫、病毒感染等研究也具有重意义。

基因调控网络是当今生命科学的研究热点，使用概率模型构建调节因子-转录因子-靶基因三元调控网络并挖掘其功能模块，在病原体感染、创伤愈合、癌症以及发育研究中发挥重要作用。经过一年的紧张攻关，该课题所有拟定的科研任务已经顺利完成，项目研究取得了预期的研究成果。从成果来看，该课题立项切入点好，选题前瞻，可行性较好，在生物、医学及计算机学科中，具有很广的应用性。在整个研究过程中，我们聚焦于课题的研究目标，始终把握项目研究方案的主线，按照任务书的研究计划，进行基于概率模型的调节因子-转录因子-靶基因的三元调控通路的建模方法研究。在实践中，我们还结合最新的机器学习方法探索基因选择及基因表达谱分类，拓展了研究范围，丰富了研究内容。目前，一部分研究成果已经公开发表，并得到国际同行的认可。 具体如下，我们首先从GEO等开放生物数据资源收集并整理多种癌症组织类型的基因表达数据，通过整合蛋白质相互作用以及ChIP-Seq基因调控实验室一手数据，建立了转录因子为中心的三元基因调控通路构建方法。其中，我们提出的调控模式信息熵过滤器，极大提高了调节因子预测的准确率；我们提出的双向层次聚类方法，创新性地挖掘功能网络的结构信息，提高了调节网络功能模块及其相互关系的可鉴别性和生物意义的可解释性。其研究成果“Modulation of gene expression regulated by NFκB/RelA”已在基因调控通路研究领域的高水平SCI索引期刊《The Journal of Biological Chemistry》发表。另外，在基因关联分析与蛋白质相互作用的识别方面，我们也开展了大量的应用研究工作，相关研究成果已经发表在SCI索引期刊《Plos One》上。整个项目的1年执行期内，我们共发表SCI文章2篇、EI文章1篇，申请发明专利1项。并且，在该项目研究基础上，我们又申请到国家自然科学基金面上项目2项、博士后优秀奖项目1项。总的说来，该项研究提供了蛋白质相互作用组学和基因调节网络的一手数据，我们所预测的结果为实验研究提供了宝贵的公开假说数据集，部分预测结果已经在生物实验室得到了验证，所有这些成果将为肿瘤治疗以及创伤康复的分子机理研究提供重要的依据和参考。因此，本项目成果丰硕，我们圆满实现任务书拟定的研究目的。