人流感病毒抗原性和受体亲和性之间的进化关系及其分子机制

流感病毒表面的血凝素蛋白（HA)在流感传播和传染中起着至关重要的作用。它一方面与宿主细胞表面的唾液酸受体专一性结合而识别宿主细胞，另一方面又是宿主抗体攻击的靶标。因此，为了逃避人体免疫系统并更好地适应宿主环境，流感病毒HA的抗原性和受体亲和性之间存在复杂的进化关系。但目前，它们之间的进化关系和关联的分子机理并不清楚。在本课题中，我们将系统地研究流感病毒抗原性和受体亲和性之间的进化关系，以及它们背后的分子机制。具体实现时，我们将改进已有的预测毒株间抗原距离和计算HA受体亲和力的模型，并应用模型计算出进化历史中所有病毒变异株之间的抗原性和受体亲和力差异程度，从而构建出抗原性和受体亲和性的进化图谱。在此基础上，我们将进一步抽提二者在进化中的关系模式并深入分析这些模式背后的分子机制。该研究不仅使我们深入了解流感抗原性和受体结合之间的进化关系及其分子机制，还将对流感监控和疫苗株选取起重要指导意义。

流感病毒表面的血凝素蛋白（HA）在流感传播和传染中起着至关重要的作用。它一方面与宿主细胞表面的唾液酸受体专一性结合而识别宿主细胞，另一方面又是宿主抗体攻击的靶标。因此，为了逃避人体免疫系统并更好地适应宿主环境，流感病毒HA的抗原性和受体亲和性之间存在复杂的进化关系。但目前，它们之间的进化关系和关联的分子机理并不清楚。..本项目中，通过改进我们前期发展的毒株间抗原距离预测模型以及HA受体亲和力的模型，我们计算出了进化历史中流感A(H3N2)和A(H1N1)病毒毒株之间的抗原性和受体亲和力变化，并进而构建出抗原性和受体亲和性的进化图谱。..一方面，通过之前我们发展的用于预测人流感 H3N2 病毒之间抗原关系的 PREDAC 方法，我们发展了用于人流感H1N1抗原关系预测的模型。通过对1977 年到 2012 年的 2396 条中国的人流感 H1N1 病毒进行抗原预测和聚类分析，我们发现所有病毒可以被分为 9 个抗原类，每个抗原类平均流行时间为五年左右。抗原类整体上呈现主干式进化模式。通过比较不同区域的抗原进化谱，我们发现大部分抗原类在亚洲出现的时间都要早于欧洲和北美地区。..另一方面，通过对季节性流感A(H3N2) HA蛋白位点抗原贡献的计算模拟，我们发现9个HA表面抗原位点对病毒的抗原漂移起了关键作用。它们分别是135、145、155、156、158、164、189、193和197位点。这些位点大都位于HA头部受体结合区周围，有些位点甚至直接参与了受体的结合。进一步，我们发现这些位点上的氨基酸替换存在一些模式，例如这些位点上的带电残基突变在抗原漂移中起了重要作用。受体亲和力计算表明，自1997年以来，流感A(H3N2)病毒与人的受体亲和性整体上呈现下降趋势。..本研究不仅使我们深入了解流感抗原性和受体结合之间的进化关系及其分子机制，还将对流感监控和疫苗株选取起重要指导意义。