结晶和反应结晶过程的介尺度机理研究和模拟调控

Crystallisation including reactive crystallisation processes are widely used in many high value-added industries including pharmaceutical, biopharmaceutical, fuel and energy, catalyst, food and fine chemicals. Crystallisation in solution is understood to involve the following steps: self-assemble of molecules to form molecular clusters->stable clusters (unstable clusters will disintegrate)-> nano-meter scale nuclei->crystal growth->crystal product. The purpose of this proposed research is to investigate the meso-scale phenomena in crystallisation and reactive crystallisation with the aim of achieving multi-scale model integration and optimum process control. More specifically, the research seeks.(1) the development of methodologies and techniques that can help improve the understanding on how molecules interact and integrate to form nuclei of different polymorph, morphology, size and mass. Development of new molecular dynamics models for predicting from molecules the formation of nuclei of different polymorph, morphology, size and mass and for achieving model integration with population balance modeling at the process scale..(2) the development of a new instrument for direct measurement of faceted growth kinetics of growing crystals. Investigate a new theory describing crystal growth- the phase non-equilibrium theory which has the potential to replace the current widely used crystal growth theory based on supersaturation. The new theory will be developed based on facet mass transfer and growth kinetics..(3) the integration the meso-scale models (molecules-nucleation, nucleation-crystallisation, reactions-mass transfer-thermodynamics-growth/aggregation kinetics-hydrodynamics) and measurement techniques and apply to two selected real case study processes.

结晶包括反应结晶广泛应用于医药、生物医药、燃料和能源、催化剂、食品和精细化工等高附加值材料的生产。溶液结晶包括分子在溶液中的自组合聚集->稳定簇团(不稳定簇团解体)->纳米级的晶核->晶体生长->晶体产品等阶段。项目的目的是以结晶和反应结晶作为一个共性过程，研究其介尺度机理和模拟测量控制。.(1) 研究在原理上认知从分子动力学尺度到晶核尺度的新模型和测量技术，建立新分子动力学模型实现准确预测晶核数量、尺寸、晶型和形貌的模型；实现该模型与过程尺度的晶体生长粒数衡算模型的集成。.(2) 研发直接测量晶体各面生长动力学的仪器。提出研究一个新理论描述晶体的生长-即晶体生长的相非平衡模型，以取代传统的基于过饱和度的模型。该相非平衡晶体生长理论将基于晶面传质和界面动力学。.(3) 集成介尺度模型，应用于有代表性的两个工业结晶过程的实例。

结晶包括反应结晶广泛应用于医药、生物医药、燃料和能源、催化剂、食品和精细化工等高附加值材料的生产。溶液结晶包括分子在溶液中的自组合聚集->稳定簇团(不稳定簇团解体)->纳米级的晶核->晶体生长->晶体产品等阶段。项目以结晶和反应结晶作为一个共性过程，研究其介尺度机理和模拟测量控制。研究主要针对结晶过程中的两个关键介尺度：分子到晶核尺度和晶核/晶体尺度到结晶反应器尺度，分别从测量和模拟两个方面开展研究，最后集成测量和模拟技术应用于实际结晶过程中。.在成核和生长机理研究方面，以尼泊金甲酯（MP）、扑热息痛（APRP）为模型物，进行了添加剂对晶体生长/成核的诱导机理研究；开发了成核速率及晶核尺寸分布的测量技术；基于三维成像系统及图像处理，实现了对动态结晶过程的晶体形貌的在线测量和实时三维形貌重构。.在结晶过程模拟方面，在单个晶体、晶体群体、结晶器尺度上，分别建立了晶体生长的多组分非平衡级模型、考虑成核、破碎、聚集和多组分的基于基于晶型的粒数衡算（MPB）模型，以及多相CFD-Micromixing-PBE耦合模型，实现了结晶过程多个尺度的模拟。.最后，基于以上成果，开展了工业化合物的结晶机理和工业放大研究以及药物多晶型调控和制备研究。.项目研究期间已发表SCI论文27篇，申请专利9项（其中4项授权），培养博士后4人，引进副教授一人，培养博士研究生10人，培养硕士研究生14人，其中毕业8人。已达到项目计划中设定的各项指标。