胶原受体DDR2在动脉粥样硬化中病理作用及调控机制的研究

Atherosclerosis is a leading cause of death in the worldwide. Extracellular collagens are the main ingredients in atherosclerotic lesions and affect to the plaque stability. Collagens also via collagen receptors interact with the cells of atherosclerotic lesion s. DDR2 as a collagen receptor is presenting in atherosclerotic lesions but the pathological role keeps to be determined. Previous researches suggested that both DDR2 and collagens were up-regulated in smooth muscle cells within the pro-atherosclerotic environment. Accordingly, an excess of collagens may via DDR2 to up-regulate the expression of MMPs in smooth muscle cells, ultimately resulting in degradation of extracellular matrix and plaque instability. In the current study, we will test the hypothesis whether the collagen receptor DDR2 plays an important role in the pathogenesis of atherosclerosis. We will use double KO mice (LDLR-/-/DDR2slie/slie) to investigate whether the deficiency of DDR2 receptor affects the progression of atherosclerosis, and elucidate the mechanism of the DDR2 mediates the MMPs expression in smooth muscle cells. The final goal is to examine whether DDR2 can become a novel therapeutic target for the treatment of atherosclerosis and stabilize the plaques in future.

动脉粥样硬化斑块破裂引起心梗等严重并发症，其中胶原纤维减少是引起破裂的重要原因。胶原不但是动脉粥样硬化斑块的主要成分，也能通过胶原受体影响和调节斑块中其他细胞的功能。胶原受体DDR2在动脉粥样硬化病变中广泛表达但病理作用并不清楚。研究显示动脉粥样硬化病变中的平滑肌细胞在炎症、氧化等因素刺激下上调DDR2的同时也大量分泌以胶原为主的细胞外基质，而过多的胶原可能又通过DDR2受体引起平滑肌细胞分泌MMPs，进而分解胞外基质导致斑块不稳定。以此为依据，我们将应用DDR2和LDL受体双缺陷（LDLR-/-/DDR2slie/slie）小鼠模型，采用病理组织学、平滑肌细胞培养及基因表达分析等技术，从体内和体外两个层面，全面研究DDR2缺失对动脉粥样硬化病变形成的作用及对MMPs的调控，为进一步开发治疗动脉粥样硬化的新药物靶点提供理论依据和实验基础。

心血管病是我国城乡人群居于首位的致死原因，而动脉粥样硬化是心血管病的病理基础。在动脉粥硬化病变中60%的成分是以胶原纤维为主的细胞外基质，这些成分不仅构成病变也能通过胶原受体影响和调节斑块中其他细胞的功能。胶原受体DDR2在动脉粥样硬化病变中广泛表达但病理作用并不清楚。研究显示动脉粥样硬化病变中的平滑肌细胞在炎症、氧化等因素刺激下上调DDR2的同时也大量分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMPs）MMPs。以此为依据，我们将应用DDR2敲除小鼠模型，采用病理组织学、平滑肌细胞培养及基因表达分析等技术，从体内和体外两个层面，全面研究胶原受体DDR2在动脉粥样硬化斑块形成和斑块稳定中的病理角色，探索激活血管平滑肌细胞上DDR2对MMPs的调控机制，进一步阐明DDR2在动脉粥样硬化发病中的临床意义。在本研究中，我们发现在动脉粥样硬化变病进展中，以ox-LDL为主的促动脉粥样硬化因素能促进动脉粥样硬化病变中高表达DDR2，而病变中的胶原纤维又能通过激活DDR2引起平滑肌细胞引起MMPs的上调，特别是MMP-2；上调的MMPs又能引起动脉粥样硬化病变中胶原纤维的分解，从而可能引起动脉粥样硬化斑块不稳定。本课题的完成对探索动脉粥样硬化发病机制具有重要的科学价值。对于探索DDR2调控动脉粥样硬化的机制，以及对寻找治疗易于发生斑块破裂的动脉粥样硬化中晚期病变的手段具有重要的的临床意义。