５-氨基水杨酸和丁酸结肠靶向协同前药的研究

尽管5-氨基水杨酸（5-ASA）与丁酸（BA）联合用药治疗溃疡性结肠炎（UC）的作用明显优于单用5-ASA或BA，而且BA具有抑制结肠癌发生及癌细胞转移，降低UC癌变可能的作用，但5-ASA与BA均需靶向释放于结肠炎症部位才能发挥作用。在前期研究基础上，我们首次提出以5,5?-偶氮二水杨酸为载体，借助甘油的三个羟基与BA以酯键构建结肠靶向协同前药，是解决5-ASA与BA靶向转释、协同治疗UC的最佳方式。该前药在结肠pH环境以及结肠菌群产生的偶氮还原酶作用下分解释放出5-ASA与BA，在发挥协同治疗作用的同时，可降低UC患者癌变发生率。本项目合成结肠靶向协同前药，考察其稳定性、上消化道的吸收与结肠靶向释放的特征，并以5-ASA与BA为对照，研究该前药对大鼠结肠炎与小鼠结肠炎相关结肠癌的影响，并从抗炎、肠粘膜上皮细胞的增殖与凋亡等方面多角度阐明其作用机理，为寻找高效UC治疗药物提供新思路。

溃疡性结肠炎是一种病因不明的、反复发作的直肠和结肠炎性疾病，并与结肠癌的发生密切相关。虽然5-氨基水杨酸与丁酸联合用药治疗溃疡性结肠炎的作用明显优于单用5-氨基水杨酸或丁酸，而且丁酸具有抑制结肠癌发生及癌细胞转移，降低溃疡性结肠炎癌变可能的作用，但5-氨基水杨酸与丁酸均需靶向释放于结肠炎症部位才能发挥作用。基于上述研究基础，以5-氨基水杨酸或奥沙拉嗪与丁酸构建结肠定向释放的协同前药，是解决5-氨基水杨酸与丁酸靶向转释、协同治疗溃疡性结肠炎的理想方法。该协同前药在结肠pH环境以及结肠菌群产生的偶氮还原酶作用下分解释放出5-氨基水杨酸与丁酸，协同发挥治疗溃疡性结肠炎的作用，并可降低溃疡性结肠炎患者癌变发生率。本研究合成了2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸、2-(丁酰氧基)-5-氨基苯甲酸、二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3, 3’-偶氮双(6-羟基苯甲酸)、偶氮二(对羟基-间-2-丁酰氧基乙氧羰基)苯、2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羟基苯和3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸] 等6个结肠靶向协同前药，并考察其上消化道的稳定性与结肠靶向释放的特征。同时以5-氨基水杨酸与丁酸为对照，对上述协同前药的抗大鼠乙酸性结肠炎与小鼠2, 4, 6-三硝基苯磺酸型结肠炎的作用进行了研究，并从抗炎、抗氧化等方面阐明其作用机理，本研究为寻找高效溃疡性结肠炎治疗药物提供了新的思路。