IL12A基因两个潜在的增强子区域在原发性胆汁性肝硬化发病机制中作用的研究

原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种与自身免疫有关的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病，发病率逐年提高，已经严重危害到患者的生命安全，其发病机制仍未完全阐明，目前一致认为是遗传与环境共同作用的结果。IL12A具有非常重要的免疫调节作用，通过GWAS研究发现IL12A基因是PBC的易感基因，利用HapMap数据，我们发现在IL12A和rs4679868之间存在着一个重组热点区域，从而把rs4679868与IL12A之间的遗传连锁关系割裂开来。rs4679868所在的LD block中的两个组蛋白特殊修饰区域为两个增强子，同时由于该修饰模式仅存在于淋巴细胞GM12878中，故它们可能为淋巴细胞特异的增强子。我们前期的实验证实IL12A基因两个潜在的增强子区域对PBC具有潜在致病意义。本课题研究目的拟研究PBC风险因子rs4679868在PBC发病机制中的调控作用，揭示中国人群PBC的发病机制。

原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种与自身免疫有关的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病，发病率逐年提高，已经严重危害到患者的生命安全，其发病机制仍未完全阐明，目前一致认为是遗传与环境共同作用的结果。IL12A具有非常重要的免疫调节作用，通过GWAS 研究发现IL12A 基因是PBC的易感基因，利用HapMap数据，我们发现在IL12A和rs4679868之间存在着一个重组热点区域，从而把rs4679868与IL12A之间的遗传连锁关系割裂开来。rs4679868所在的LD block中的两个组蛋白特殊修饰区域为两个增强子，同时由于该修饰模式仅存在于淋巴细胞GM12878中，故它们可能为淋巴细胞特异的增强子。我们前期的实验证实IL12A基因两个潜在的增强子区域对PBC具有潜在致病意义。随后通过对586个PBC样本及726个健康对照中的22个SNP进行检测，发现了3个与PBC显著相关的位点，其中rs4679868 (p = 6.59E-05, OR=1.554 [1.253-1.927]) 和rs6441286 (p = 8.00E-05, OR=1.551 [1.250-1.924])与疾病的相关性最强。eQTL分析发现，这两个SNP的风险多态在汉族人中与IL12A的低表达水平显著相关（p = 0.0031 for rs4679868, p = 0.0073 for rs6441286），而在欧洲人中与IL12A的上游（91.5 Kb）基因SCHIP1的低表达显著相关。这些结果表明IL12A与汉族人PBC的发生相关。