CDKN1C介导宫内高雌环境影响子代出生体重的机制研究

Low birth weight is an important independent risk factor for fetal original adult diseases, and become the major health problems which influence the quality of population. However, the present study is limited to epidemiological investigations and animal experiments, the specific reason and the mechanism is unknown. Our previous research found that pregnant women with high intrauterine estradiol environment in first trimester can increase the risk of low birth weight/small for gestational age of offspring. Meanwhile, the expression of imprinted CDKN1C gene which related to growth and development increased significantly in fetal tissues with high estradiol exposure . It is suggested that the high levels of estradiol may play an important role in the growth and development of fetal. On the basis of this, with the model of ART multifetal pregnancy reduction, human trophoblastic cells in vitro experiment, and the model of high estradiol mouse, from human tissue - human cell - animal model three facts, investigate CDKN1C epigenetic modifications induced by the high estradiol environment in first trimester. Ultimately reveal the molecular mechanisms in the low birth weight / SGA offspring with high estradiol environment in first trimester, provide valuable basis for the prevention of embryo transfer with high maternal estradiol environment.

低出生体重是导致胎源性成人疾病的重要独立危险因素，并成为影响出生人口素质的重要健康问题，然而其发生机制不明。我们前期研究发现：辅助生殖技术(ART)过程中，孕早期高雌激素暴露能显著增加子代低出生体重/小于胎龄儿(SGA)的发生风险。同时，生长发育相关印记基因CDKN1C在该类胎儿组织中表达显著上升，提示CDKN1C介导的宫内高雌环境暴露在胎儿生长发育过程中扮演了重要的角色。本项目拟应用妊娠早期暴露于宫内高雌激素环境的ART多胎减胎模型，并结合人滋养细胞体外实验及高雌激素小鼠动物模型，从人组织-人细胞-动物模型三个层面对妊娠早期高雌激素环境经印记基因CDKN1C的表观遗传修饰致子代低出生体重/SGA发生的机制进行系列研究，揭示妊娠早期宫内高雌激素环境致子代低出生体重/SGA发生的相关机制，为ART过程中避免高雌激素环境下的胚胎移植，减少低出生体重/SGA的出生提供有价值的理论依据。

低出生体重是导致胎源性成人疾病的重要独立危险因素，并成为影响出生人口素质的重要健康问题，然而其发生机制不明。我们在前期研究发现辅助生殖技术(ART)过程中，孕早期高雌激素暴露能显著增加子代低出生体重/小于胎龄儿(SGA)的发生风险。同时，生长发育相关印记基因CDKN1C在该类胎儿组织中表达显著上升的基础上，本项目进一步对高雌激素环境下多胎妊娠早期减胎后的胎儿组织和正常自然单胎妊娠人工流产后的胎儿组织、 早期减胎术后出生子代脐血、胎盘组织进行 CDKN1C及DNMT1表达水平的检测和印记基因CDKN1C的甲基化调控区域KvDMR1的甲基化水平检测，并利用人类滋养细胞系HTR-8和高雌激素小鼠动物模型，从人组织-人细胞-动物模型三个层面进行了研究，结果发现：妊娠早期高水平的雌激素可能通过上调胎儿组织中DNA甲基化转移酶DNMT1的表达使KvDMR1的甲基化升高，进一步使生长抑制性印记基因CDKN1C的表达上调，从而对胎儿的生长发育产生持续性影响，导致低出生体重和小于胎龄儿的发生，E2可能通过与DNMT1转录起始位点处的ERE结合活化转录，从而调节CDKN1C和DNMT1的表达，这可能是早期高雌激素水平使低出生体重和小于胎龄儿的发生率增加的重要调控机制之一。因此本研究为临床ART治疗过程中，避免高雌激素状态下的胚胎移植，减少低出生体重和小于胎龄儿的发生提供了重要的理论依据。