金属蛋白酶-13对表皮细胞黏附因子的影响及其在湿疹发病机制中的作用

近年临床和实验研究表明：表皮屏障功能的损伤是导致湿疹类炎症性皮肤病发生和进展的主要原因之一。申请人博士后工作所在的实验室首次报道了Caspase-8与表皮炎症相关（nature杂志），申请人前期工作发现表皮特异性Caspase-8 基因敲除鼠的表皮具有显著的湿疹组织病理学特征：海绵层水肿、同时伴有金属蛋白酶MMP-13的水平增高。本项目根据此前期结果,同时结合caspase-8缺陷的患者患有湿疹的临床报道,推测金属蛋白酶MMP-13通过水解表皮黏附因子促进海绵层水肿形成，进而引起表皮屏障功能的损伤而导致湿疹的发生。本课题以表皮Caspase-8 基因敲除鼠为模型结合细胞及临床湿疹患者的研究首次从新的视角、多个层面检测海绵层水肿形成的原因，解析湿疹的发病机制。同时应用金属蛋白酶抑制剂检测其在表皮屏障功能中的作用，将为临床治疗湿疹,开发新型非激素类靶向药物提供实验基础和理论依据。

湿疹是一类常见的炎症性皮肤病，海绵形成（细胞间水肿 spongiosis)是湿疹显著的组织病理学特征。近年研究显示，表皮屏障功能的损伤是湿疹发病的主要原因之一，但其作用机制尚未阐明。本项目以海绵形成为切入点，应用细胞及湿疹动物模型检测小鼠湿疹皮损中金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP)的表达，并进一步检测MMP-13在海绵形成中的作用及其对湿疹表皮屏障功能的影响。主要发现：1. MMP-2、9、10、13 在小鼠湿疹样皮损中呈高表达。2. MMP-13通过水解表皮黏附因子（E-cadherin）导致海绵形成。3.海绵形成是引起表皮屏障功能损伤的主要原因之一。4.应用MMP-13、MMPs抑制剂均可抑制海绵形成。本项目通过体内及体外实验在分子水平上阐述了MMP-13在海绵形成中的作用机制，为深入解析湿疹表皮屏障功能的损伤提供理论依据。更具研究意义的是应用MMP-13、MMPs抑制剂均可抑制海绵形成,将有助于开发新型非激素类药物，给临床治疗湿疹提供新的靶向。本项目培养研究生4名；参加国际会议1次；待发表文章两篇。