Omi/HtrA2在衰老心肌对缺血/再灌注损伤易感性增加中的作用

随年龄增长而发生的心肌细胞进行性丢失是衰老心脏心功能下降的主要原因；主动性细胞死亡因其可调控性，成为临床研究的重要靶点。本课题在既往所取得的原创性科学发现基础上，以线粒体促凋亡蛋白Omi/HtrA2、线粒体膜通透性为切入点，研究细胞凋亡所导致的主动性细胞死亡在促进衰老心肌细胞死亡中的机制；以抗凋亡蛋白Trx（硫氧还蛋白）为切入点，研究蛋白质的硝基化修饰与Omi/HtrA2致心肌细胞凋亡的关系及其下游信号转导途径，阐明从抑制抗凋亡蛋白硝化失活途径来防止衰老心肌细胞主动性死亡的可能性及意义。

衰老是冠心病的主要独立危险因子，随年龄增加而发生的心肌细胞进行性死亡具有重要作用,但这种与年龄相关的病理改变机制还不清楚。我们的研究发现与成年大鼠相比，衰老大鼠心肌细胞凋亡增加，且与心功能呈反比；衰老大鼠心肌组织中X染色体连锁的凋亡抑制蛋白(XIAP)基因及蛋白水平均表达下降，且与随年龄增加而发生的心肌细胞凋亡密切相关。进一步分析XIAP下调的原因，发现衰老心肌组织中表达增加的线粒体促凋亡蛋白Omi/HtrA2可以通过由线粒体释放入胞浆，降解XIAP，促进心肌细胞凋亡；而在心肌缺血/再灌注后，衰老心肌组织中的增多Omi/HtrA2释放更为增多，是衰老心肌缺血/再灌注损伤加重的机制之一。生理情况下Omi/HtrA2存在于线粒体膜间隙，只有在应激刺激时线粒体膜通透性增加才会被释放并发挥致凋亡作用。氧化应激是导致线粒体膜通透性增加的主要原因，调节机体氧化还原状态是从上游阻断氧化损伤的有效方式。因此，本课题以一个广泛表达的控制细胞还原/氧化状态的氧化还原酶系统-硫氧还蛋白（Thioredoxin，Trx）系统为切入点，发现衰老心肌组织中Trx系统失调，表现为Trx及Trx还原酶（Thioredoxin Reductase，TrxR）活性下降。进一步分析其原因，发现衰老心肌组织中（尤其是在心肌缺血/再灌注之后）过氧亚硝基（ONOO-）明显增加，可使Trx 及TrxR发生硝基化，活性下降，促进衰老心肌细胞凋亡，加重衰老衰老心肌缺血/再灌注损伤。综上所述，本课题不仅探讨了衰老过程中，心肌细胞凋亡在心肌细胞丢失过程中的作用、机制及可能的意义，同时还观察到与之相关的信号转导通路中的重要蛋白质，进一步为减少老化过程中心肌细胞死亡、改善老年冠心病预后提供直接的实验依据。