lncRNA AVAN抗甲型H7N9禽流感病毒机制研究

Influenza H7N9 virus infection leads to acute respiratory distress syndrome (ARDS) which are strongly correlated with mortality. Recent studyies show that long non-coding RNAs (lncRNAs) participate in host antiviral responses, immune cell differentiation and innate immune responses in many ways, but their roles in regulation of the acute lung injury caused by influenza H7N9 virus remained unknown. Our research group identifies a lncRNA AVAN as a key regulator which was dramatically up-regulated in neutrophils of H7N9-infected patients through depth sequencing. Functionally, AVAN significantly inhibited H7N9 replication via enhancing the expression of type I IFNs. Moreover, AVAN can promote the activation of neutrophils. Our research would further explore the molecular mechanism between AVAN, TRIM25 and FOXO3a. In addition, we would investigate the role of AVAN in H7N9-infected mice. These data will reveal a novel lncRNA AVAN as a key positive regulator of anti-H7N9 innate immune response and might have important clinical implications for viral diseases.

甲型H7N9禽流感病毒感染导致死亡的最终原因是呼吸综合窘迫症(ARDS)，早期表现为急性肺损伤。研究表明长链非编码RNA（LncRNA）在各项生命活动中发挥重要作用，然而lncRNA调控H7N9介导急性肺损伤的研究甚少。课题组前期对甲型H7N9感染临床病人外周血中性粒细胞深度测序分析，确定了全新的病毒感染后显著高表达的关键的lncRNA（命名为AVAN），功能实验表明AVAN能够有效的激活RIG-I信号通路，增强抗病毒的效应且AVAN能够有效的激活中性粒细胞，促进中性粒细胞的趋化。本项目将进一步探讨AVAN促进I型干扰素的表达以及增强中性粒细胞活性的机制，明确AVAN和TRIM25、FOXO3a相互作用的分子机制，从小鼠体内验证AVAN的功能。本项目率先从机制上阐述了“流感病毒感染—抗病毒和激活中性粒细胞—免疫肺损伤”级联的创新理论，为研发抗H7N9以及其他呼吸道病毒的RNA药物提供依据。

甲型流感病毒是提高呼吸道相关疾病的发病率和死亡的主要原因之一，严重威胁全球人类的健康。长链非编码RNA（LncRNA）在各项生命活动中发挥重要作用。随着越来越多LncRNA的发现和描述，然而其在病毒-宿主相互作用的机制尚未阐明。.课题组前期对甲型H7N9感染临床病人外周血中性粒细胞深度测序分析，确定了全新的病毒感染后显著高表达的关键的LncRNA（命名为 AVAN）。在该项目资助下，本研究深入探究AVAN的功能，细胞核内的ANAN通过结合FOXO3a的启动子并引起染色体重塑进而正向调控转录本可促进中性粒细胞的趋化。同时胞浆中的ANAN可以直接结合E3连接酶TRIM25增强RIG-I的泛素化，进而促进抗病毒应答。可见长链非编码RNA AVAN是机体抗病毒免疫应答的关键因子。此外，基于前期LncRNA的研究工作，筛选发现另一条全新的LncRNA，命名为IVRPIE。研究证实该LncRNA可通过调控IFN和ISGs的表达抑制流感的复制。.综上所述，本研究通过对LncRNA AVAN与IVRPIE的功能研究，揭示LncRNA在流感感染引起的宿主的免疫应答发挥的作用，同时也为抗病毒药物的研制提供候选靶标。.