基于M2型丙酮酸激酶、膜联蛋白A2靶点的哈族食管鳞癌分子分型研究

新疆哈萨克族食管癌发病率最高（150/10万），远高于全国平均水平（15/10万），其发病机理及分子分型有待阐明。我们既往以食管癌比较蛋白质组为导向的分子分型研究,发现M2型丙酮酸激酶（PKM2)高表达，协同膜联蛋白A2（Annexin A2）低表达，共同参与了哈族食管癌的发生发展。基于此结果，本项目围绕PKM2、Annexin A2与哈族食管鳞癌发病机制和分子分型开展研究，拟从体外（哈族食管细胞为模型）和体内（哈族食管癌组织、外周血） 两个层面， 运用RNA干扰等技术，比较PKM2和Annexin A2的表达与食管癌恶性生物学特性的关系，阐明两者在食管癌发生发展中所起的作用及机制；通过验证哈族食管癌组织和外周血中PKM2和Annexin A2表达与病理分级、浸润深度、淋巴结转移、生存期等的关联性，探索两者与哈族食管癌分子分型和预后预测的潜在应用价值，为指导个体化治疗策略提供可能的靶点。

本项目围绕PKM2、Annexin A2 与哈族食管鳞癌发病机制和分子分型开展研究，从体外（食管细胞为模型）和体内（哈族食管癌组织、外周血） 两个层面，揭示：.一、基于Annexin A2靶点的哈族食管鳞癌分子分型研究.（一）以临床表型为切入点，发现Annexin A2在食管癌组织中呈显著性低表达。同时，Annexin A2表达与哈萨克族食管癌分化程度和浸润深度负相关。提示Annexin A2在食管癌组织中可能抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。.（二）以食管癌上皮细胞为研究体系，发现：上调Annexin A2能够显著性抑制食管癌细胞的增殖、迁移和浸润能力。另外，上调Annexin A2使食管癌细胞周期显著性地阻滞在G2/M期。此外，分析了食管癌患者术前和术后血清中Annexin A2浓度变化，显示Annexin A2在食管癌术后显著性下降，提示Annexin A2可能作为食管癌术后复发的一个潜在肿瘤标志物。此结果发表在Mol Carcinog. 2015; 54(9):779-88杂志上。.二、基于PKM2靶点的哈族食管鳞癌分子分型研究.（一）以临床表型为切入点，发现：PKM2在哈萨克族食管癌组织中显著性上调，同时分析了PKM2在食管癌组织中的表达水平与哈萨克族食管癌患者的总生存期呈负相关，即PKM2表达水平越高，其患者预后越差。此外，发现哈族食管癌患者血清中PKM2的表达量显著高于正常人群，提示PKM2可能作为食管癌患者的潜在肿瘤诊断标志物。.（二）以食管癌上皮细胞为研究体系，揭示：敲低PKM2能够显著性的促进食管癌细胞的凋亡且细胞周期S期显著性降低。另外，PKM2能够促进食管癌细胞恶性表型的增殖、迁移和浸润。此结果在线发表在Tumour Biol. 2015 Sep 24[Epub ahead of print]。.三、基于MTDH靶点的哈族食管鳞癌分子分型研究.此外，在食管鳞癌浸润转移方面的分子分型研究，拓展探讨了metadherin（MTDH）分子在食管癌组织中表达的临床病理学意义及初步的生物学功能。发现MTDH表达水平高的食管癌患者其总体生存率显著性低于其表达低的患者。同时MTDH能够促进食管癌细胞的增殖，迁移和浸润。提示MTDH作为食管癌的转移、分期及预后的潜在标志物。此结果发表在Transl Res. 2015;166(6): 614-626.