宫内生长迟缓发育肝脏主要CYP450表达及功能变化的发生机制

The annual birth rate of infants with intrauterine growth retardation (IUGR) is approximately 240 million with an increasing tendency. IGUR may result in developmental adaptations that can permanently change the hepatic structure and function in offspring. Adverse drug response has been found in IUGR children clinically, but the underlying mechanism is largely unknown. The nuclear receptors, pregnane x receptor (PXR) and constitutive androstane receptor(CAR) are key regulators of expression of genes involved in drug metabolism such as cytochrome P450 (CYP1A、CYP2B、CYP3A、CYP2C), which involves in the metabolism of a lot of clinically used drugs. Among the CYP450 enzymes, CYP3A enzyme sub-family is the most abundantly expressed in the adult liver and is responsible for the metabolism of almost two-thirds of prescription drugs. We have previously found up-regulation of PXR and CAR mRNA expressions in rats developing IGUR; Alterations in CYP3A mRNA expression and enzymatic activity were also detected in these animals.We speculate that PXR and CAR will regulate other members of the CYP450 superfamily of enzymes, eventually leading to adverse drug response. Therefore, the present study is conducted to investigate the transcriptional and post-transcriptional regulation of PXR/CAR targeting CYP450 members during the development of IUGR in an animal model. In addition, epigenetic modifications of candidate PXR/CAR targeting CYP450 members will also be investigated for better understanding the molecular mechanism for diverse drug response under maternal under-nutrition condition.

全球每年出生的宫内生长迟缓（IUGR）婴儿约为2400万。IUGR可以导致胎儿期代谢程序化，使肝脏结构和功能发生永久性改变。临床发现部分IUGR病人对药物的反应不同与正常出生体重者，但原因不明。CYP1A、CYP2B、CYP3A和CYP2C是肝脏主要的CYP450酶，参与大部分临床药物的代谢过程，并受PXR/CAR的调控。课题组前期发现：IUGR发育大鼠肝脏PXR/CAR 基因表达持续增高，CYP3A表达和功能发生变化，但对其他CYP450酶的影响及发生机制尚未知。我们推测，IGUR发育肝脏其他CYP450酶也会发生变化，是导致临床药物反应性差异的重要原因。本研究拟在前期工作基础上，利用IUGR大鼠模型，通过研究发育肝脏PXR/CAR调控的CYP450酶的表达和功能，组蛋白修饰、磷酸化修饰对CYP450基因表达和功能的影响，探寻IUGR发育肝脏CYP450表达和功能的变化规律及发生机制。

全球每年出生的宫内生长迟缓（IUGR）婴儿约为2400万。IUGR一个重要的临床表现为低出生体重（LBW）。临床发现部分IUGR病人对药物的反应不同与正常出生体重者，但原因不明。本研究针对宫内生长迟缓（IUGR）在正常饮食和高脂高能饮食发育大鼠肝脏Ⅰ相CYP450酶、Ⅱ相代谢酶SULT和转运体ABCB，MRP2，BCRP表达进行研究。研究发现：低出生体重对一些药物代谢酶及转运体的表达存在影响，I相代谢酶（CYP2B1，2B2，2B3，2D1，2E1）、Ⅱ相代谢酶（SULT1A1，1C3）和转运体（ABCB1a，ABCB1b，BCRP）的表达在LBW雄性大鼠肝脏中均有所下降；而高脂高能饮食对这些基因的表达存在一定的上调作用。课题组发现用H3K4me2 和 H3K27me3 表观遗传修饰、磷酸化修饰对CYP基因表达和功能的影响研究难以说明发育过程中LBW基因表达变化的机制，且与临床实际可能相差较远。早产儿属于LBW人群，课题组从实验动物转向LBW人群药物代谢酶发育变化规律及调控因素研究。对CYP1A2底物茶碱（Theophylline）治疗LBW早产儿呼吸暂停的生理药代动力学（PBPK）研究发现：新生儿不同个体Theophylline体内的PK曲线变化与实测临床结果进行对比，发现每个个体的PK模型在清除率或者稳态分布容积上有不同程度的误差，可能导致后续Theophylline临床中个体化用药指导会存在一定的误差；临床合理用药，迫切需要一个更加准确的PBPK模型；补充准确预测清除率以及分布容积的体内外试验及参数如酶活性发育数据等，可极大地提高模型的准确度，为后续的临床用药安全提供保障。LBW早产儿CYP1A2酶发育变化研究发现，LBW早产儿在出生后即具备该酶的功能，但体内差异非常大，酶活性变化和可能的调控因素课题组还在进一步的研究过程中。课题组在临床研究中发现，获得家长的知情同意非常困难，公众对儿童临床研究的认知非常欠缺。课题组制作完成儿童临床研究宣教视频3份，并在网络、机构等平台传播，可促进本研究和后续临床研究的开展。