基于可控空化内皮损伤的动脉粥样硬化斑块动物模型及其活体评价

Based on the "Response to Injury Theory" of atherosclerosis, this project proposes a method for establishing the animal model of atherosclerosis plaque induced by controllable ultrasound cavitation arteriel endothelial injury combined with high fat diets.Effective ultrasound cavitation endothelial injury is realized by adjusting the distance between the phase-shift nanodroplets and the arterial vessel wall by manipulating the nanodroplets in high speed artery blood flow velocity with ultrasonic standing wave acoustic potential well shift, transporting the nanodroplets near to the desire site on the vessel wall, followed by acoustic droplet vaporization and cavitation under ultrasound exposure with higher ultrasound intensity to damage the vessel wall. And the mechanical properties of the local blood vessel with the cavitation endothelial injury are evaluated by using our hign resolution local vessel radial/circumferential strain imaging and super-short distance pulse wave velocity measurement method to in vivo evaluate the dynamic development process of the plaque. This model would become a potent tool for the studies on pathologic, physiologic and early diagnostic imaging of vulnerable plaque. The research is focused on: 1)the transient process of phase shifting and corresponding acoustic response of phase-shift droplets under focused ultrasound exposure with acoustic and optical method; 2)using rabbit vertebra as reflector, manipulate the phase-shift nanodroplets to be traped and shifted in the flowing vessel by shifting the acoustic potential well using ultrasonic standing wave with stepwise frequency; 3)built up a living animal experiment system for ultrasound image guided cavitation endothial damage, and develop the arterial cavitation injury process on this system; 4)during the process of plaque model establishement, combined with the results of vascular histological analysis and intravascular ultrasound imaging, the relationship between the change of local vascular mechanical properties and the composition and development stage of plaque will be determined.

本项目基于斑块的内皮损伤-反应理论，提出利用基于声势阱移动的超声操控方法调节动脉血管中高速流动的相变液滴与血管壁之间的距离，使其尽可能靠近管壁并进一步超声激励液滴相变、空化，对动脉血管内皮造成足以诱导形成动脉粥样硬化斑块的有效内皮损伤，并利用高分辨局部血管力学特性评价方法对损伤及模型发展过程进行活体评价，为易损斑块生理、病理和早期诊断成像研究提供有利工具。主要研究：1)利用声光同步检测研究微液滴声致相变的瞬态过程和声学响应；2)以椎骨作为反射面，通过频率阶梯改变移动超声驻波场中的声势阱，操控微液滴在管内聚集和移动的关键技术；3)构建高分辨超声图像引导的血管空化损伤活体动物实验系统，并发展相应的超声空化内皮损伤实验技术；4)在血管空化损伤和随后斑块形成过程中，利用高分辨局部血管力学特性评价方法结合血管组织病理学分析和血管内超声成像结果，确定局部血管力学特性变化与斑块组成及发展阶段之间的关系。

在易损斑块早期诊断医学成像方法的研究过程中，迫切需要一种对斑块的位置、大小和发展阶段具有预见性的易损斑块动物模型来评价所发展的成像方法是否有效，但现有方法均难以准确预测所形成斑块的确切位置和大小。本项目主要是研究一种基于相变造影剂的超声空化血管内皮损伤方式，对动脉血管内膜进行精确、有效地局部内皮损伤，从而诱发局部可控的斑块动物模型。目前取得的重要结果包括：(1)采用双频（低频1.1MHz，高频5MHz）超声相继激发相变纳米液滴，可以调控相变液滴的相变和空化行为，使其相变阈值降低，同时相变效率和惯性空化效率提高，同时也可调节空化区域的尺寸；(2)实现了利用调频驻波场对管道内的微泡或相变造影剂进行操控，并提出和研究了一种利用超声驻波场控制管壁空蚀损伤的理论方法和实验技术，通过改变形成超声驻波场的两列相干波束的相位差，可以实现波腹（波节）位置的移动，从而实现对空蚀损伤位置的可控移动；(3)研究和发展了基于超声空化损伤建立动脉粥样硬化斑块动物模型的方法，并发明了相应的活体动物血管内皮空蚀损伤装置，改变超声作用的位点数可形成不同大小的损伤；随着声压、损伤时间、脉冲重复频率的增大，损伤程度加重，从而可实现对血管壁损伤程度的控制；(4)在对兔腹主动脉局部可控空化损伤的基础上结合高脂喂养，成功地培养出位置和大小可控的动脉粥样硬化斑块模型；(5)发展了两种对空蚀损伤过程进行监控的成像方法，一是逐次线扫描主动成像，可对聚焦超声作用结束后血管内空化区域内相变微泡的所在位置和大小进行实时监测，二是平面波空化成像方法，可用于监控空化发生的位置和空化程度。(6)空蚀损伤后斑块培养过程中对损伤处家兔腹主动脉进行弹性成像，对比损伤区域和正常血管壁在心动过程中的位移和应变差异，对比不同斑块生长时期，损伤区域在心动过程中的位移和应变变化，对家兔腹主动脉粥样硬化斑块的实时评价。