磷脂转移蛋白对脂蛋白生成的影响及相关机理探讨

Phospholipid transfer protein (PLTP) is an independent risk factor for human coronary artery diseases. In mouse models, it has been shown that systemic PLTP deficiency reduces atherosclerosis while overexpression shows the opposite effect. Therefore, PLTP is considered as a promising target for pharmacological intervention in atherosclerosis. Preliminary studies of this proposal reveal an important role of liver and intestine PLTP in regulating apoB-containing lipoprotein (BLp) and HDL production. However, the mechanisms for these observations are still not quite clear. To unravel the complex mechanisms involved, we will evaluate the effect of PLTP on BLp, i.e. VLDL and chylomicron, and nascent HDL production using mouse models available in our laboratory. Our working hypotheses are 1) PLTP plays a major role in BLp lipidation and secretion in hepatocytes and enterocytes, thus influencing plasma BLp levels; and 2) PLTP plays an important role in nascent HDL production in hepatocytes and enterocytes through ATP-binding cassette A1 (ABCA1) pathway, thus influencing plasma HDL levels. We have three specific aims. Aim 1: To investigate the effect PLTP on liver and intestine BLp production; Aim 2: To evaluate the effect of PLTP on liver and intestine nascent HDL production; and Aim 3: To evaluate the effect of liver-, and intestine-specific PLTP deficiency on lipoprotein metabolism. The proposed approaches in this application will provide new information on the relationship between PLTP and lipoprotein production as well as metabolism, and will further evaluate PLTP as a therapeutic target for atherosclerosis.

磷脂转运蛋白是人类心血管疾病的独立危险因子，在小鼠模型中，系统性的PLTP缺失会导致动脉粥样硬化发生而PLTP过表达则呈现相反的效果。PLTP因此被看做是动脉粥样硬化药物治疗的一个很有希望的靶点。本申请课题的前期研究显示肝脏和小肠的PLTP在调节含apoB的脂蛋白以及HDL的生成中具有重要作用。但是，该作用的原理尚未阐明。为了深入探索PLTP的作用机理，我们实验室利用小鼠模型研究PLTP在含apoB脂蛋白颗粒以及新生HDL成熟中的作用。 我们的假说是：1）PLTP在肝细胞和小肠细胞脂化和分泌BLp中起重要作用；2）PLTP通过ABCA1通路影响肝细胞和小肠细胞的新生HDL的生成，继而影响血浆HDL水平。 本课题的研究目标有三个：1）考察PLTP在肝和小肠BLp生成中的作用；2）考察PLTP在肝和小肠新生HDL合成中的作用；3）考察肝和小肠特异性PLTP的缺失对脂蛋白代谢的影响。

本课题的研究靶标磷脂转运蛋白(PLTP)是人类心血管疾病的独立危险因子。本课题旨在阐述：1）PLTP对血脂的调节；2）考察PLTP在肝中的调节及在致动脉粥样硬化因子 VLDL生成中的作用；3）考察PLTP对血小板在血栓形成中的作用； 4）考察PLTP对动脉粥样硬化斑块稳定性的影响；通过以上研究为深入探讨开发PLTP作为AS治疗潜在靶点提供理论基础。.本课题已初步获得研究结果如下： .1.脂肪细胞PLTP在血浆PLTP活性中起着小的但是显着的作用，并促进胆固醇从脂肪组织中外流。.2.血浆PLTP水平是糖尿病患者和已知或疑似冠状动脉疾病患者长期全因死亡率的独立预测因素。.3.调节肝PLTP对VLDL生成和动脉粥样硬化有显著影响。加速PLTP的分解，能够抑制致动脉粥样硬化因子 VLDL的生成。.4.PLTP参与血浆高凝状态，PLTP促进高凝和PLTP抑制可能是抗血栓的新方法。.5.PLTP缺乏可降低血浆脂蛋白中鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的含量。是维持血浆HDL-S1P的关键因素，PLTP缺乏可降低血浆脂蛋白中S1P的含量。.6.PLTP缺乏可增加动脉粥样硬化斑块的稳定性。.正在进行的研究还有：.1.PLTP全身和脂肪组织特异性敲除后对小鼠肥胖和胰岛素抗性的影响。.2.巨噬细胞特异性敲除后对apoE敲除小鼠和LDL受体敲除小鼠炎症和动脉粥样硬化的影响。.初步结果显示，脂肪组织和巨噬细胞中的PLTP对炎症和胰岛素抗性有影响。因此我们有理由推测，PLTP的抑制对改善肥胖，调节脂肪组织代谢以及改善代谢综合症，具有重要作用。因此，在已有实验基础上，我们将进一步开展以PLTP为研究靶点，研究其在糖、脂代谢中的作用。 .1.利用筛选得到的PLTP 抑制剂针对 apoE和LDL受体敲除小鼠血脂与动脉粥样硬化的研究。.2.利用PLTP全身敲除和过表达小鼠进一步探讨PLTP对血鞘氨醇-1-磷酸代谢的影响。.PLTP在多个组织中高表达，包括肝脏，小肠，脂肪组织和巨噬细胞，这意味着PLTP的体内作用是重要且关键的，PLTP与心血管疾病关系密切，本课题的研究成果也证实了PLTP 具有调节脂蛋白分泌和影响巨噬细胞炎症通路的作用，部分正在进行的预实验显示PLTP对脂肪组织的整体代谢具有重要影响，因此，本课题将延续关注PLTP，为研究和治疗提供科学全面的数据支持。