全氟辛烷磺酸（PFOS）诱发线虫生殖细胞凋亡的关键信号分子和转导途径研究

全氟辛烷磺酸（PFOS）被广泛应用于生产表面活性剂、化工、纺织、化妆品、农药和药品中。近年来，其生物毒性日益受到关注。尽管研究表明PFOS具有生殖、诱变和发育等多种毒性，但相应分子机理仍有待阐明。细胞凋亡是生物体遭受环境有害物质攻击后的一种常见生物应答过程，对维持机体细胞对信号刺激反应的完整性和协调性有至关重要的作用。在本课题中，我们拟利用遗传背景清楚的模式生物秀丽小杆线虫作为活体动物模型，结合遗传学、生物化学和分子生物学手段，研究损伤修复和信号传导等相关基因在PFOS诱导线虫生殖细胞凋亡中的作用，探讨关键信号分子及信号转导途径，为深入研究PFOS的毒性机理提供新的生物分子切入点和比较生物学信息，并为PFOS毒性的有效防治提供重要的实验数据。

虽然《斯德哥尔摩公约》禁止或限制全氟辛烷磺酸基盐(Perfluorooctane sulfonate，PFOS)及其同类产品的生产和使用，但由于其自身的持久性、累积性和难降解性，以及通过食物链逐级放大等特性，其造成的环境问题和生物毒性受到科学家们的广泛关注,是目前科学研究重要的课题之一。尽管多种动物实验研究表明, PFOS能诱导实验动物的多系统毒性,包括发育毒性、生殖毒性、肝毒性、免疫毒性、内分泌毒性、心血管毒性等，但其毒性作用机理却有待进一步的深入研究。我们在PFOS前期的研究中发现，PFOS暴露导致秀丽小杆线虫生殖腺细胞死亡的显著增加。针对这一发现，本项目以遗传背景清楚和遗传上可操作性强的模式生物秀丽小杆线虫(Caenorhabditis elegans, C.elegans)为活体模型，以生殖细胞死亡/凋亡为非致死性生物检测终点，系统地研究PFOS暴露诱发线虫生殖细胞凋亡的关键调控基因及相关的信号转导途径，探讨较低浓度PFOS暴露诱导线虫生殖细胞死亡/凋亡的相关作用机理。我们的研究结果显示，PFOS能诱导线虫生殖细胞死亡的显著增加，并在0-0.5μM的范围内具有剂量效应；PFOS诱导的线虫生殖细胞死亡依赖于线虫核心凋亡途径的关键调控基因ced-3和ced-4的表达，从而证明，PFOS诱导线虫生殖细胞死亡是程序性细胞凋亡；PFOS暴露诱导的线虫生殖细胞凋亡不依赖DNA损伤途径，而JNK和p38/MAPK信号转导通路在此过程起到重要作用。为了探索PFOS暴露诱导线虫生殖细胞凋亡的机理，我们研究了氧化应激在PFOS毒性效应中的作用。结果发现ROS在PFOS诱导的线虫生殖毒性中扮演重要角色，进而通过线虫体内ROS水平的检测，更加明确ROS的调控作用，此外，项目还针对PFOS暴露对线虫生长、生殖影响开展了研究，初步探索了其中相关的调控基因和信号通路。上述研究结果从活体水平上提供了PFOS毒性作用的相关基础数据，为研究者开展PFOS毒性作用机理开拓新的思路和方法，并对于从活体水平上进行PFOS毒性作用评价和防护具有重要意义。