FTO基因对胰岛β细胞功能的影响及其机制研究

FTO基因是新近报道的一种重要的肥胖易感基因。我们前期研究发现，长期肥胖状态可致胰岛β细胞功能减退，提示FTO基因可能与β细胞功能存在关联。近来研究发现，过表达FTO能引起细胞内活性氧族及脂质积聚，能激活NF-κB/IκB信号通路，提示FTO可能与内质网应激密切相关。结合β细胞对内质网应激极度敏感这一重要特征，我们推测：FTO能通过内质网应激途径参与β细胞功能的调节。本研究拟探讨FTO对β细胞功能的影响及其可能机制：人群水平上，通过OGTT试验，探讨FTO与早相胰岛素分泌等反映β细胞功能指标之间的关系；分子水平上，借助过表达、小RNA干扰等技术，观察FTO对β细胞增殖、凋亡、胰岛素分泌等方面的影响，并进一步分析FTO对β细胞功能影响的机制是否与经典的内质网应激信号通路有关。本课题具有较好的创新性，将有助于进一步揭示β细胞功能障碍潜在的分子机制，对糖尿病的防治及药物研发等也可能产生重要影响。

FTO基因是新近报道的一种重要的肥胖易感基因，而肥胖与β细胞功能密切相关。结合既往文献，我们推测：FTO能通过内质网应激途径参与β细胞功能调节。根据项目设计，我们在开展了人群和实验室两个层面的研究。人群研究部分结果目前已发表，我们研究小组在人群研究中发现了FTO与肥胖、糖尿病等代谢表型密切相关。实验室研究方面，我们构建小鼠FTO基因过表达慢病毒载体，包装慢病毒颗粒并感染小鼠胰岛MIN6细胞。研究发现，FTO过表达能够抑制β细胞葡萄糖刺激等胰岛素释放，而沉默表达FTO后，葡萄糖刺激等胰岛素释放与对照组相比，并未发生明显变化。进一步机制研究发现，FTO过表达能够上调ROS的生成，后者可激活NF-κB/IκB信号转导通路活性。为了进一步帮助探索FTO过表达对胰岛细胞的功能影响和机制研究并为后续FTO的系列研究提供线索，本文利用全基因芯片分析过表达FTO的MIN6细胞表达谱变化结果发现，同空载组相比，FTO过表达的MIN6细胞基因表达谱中发生2倍以上变化的基因共有922个，已命名的基因有885个，其中上调基因343个，下调的基因542个。表达变化10倍以上的基因有21个，其中上调大于10倍的基因有14个，下调大于10倍的基因有7个。GO功能分析提示部分差异表达基因的参与了NF-κB信号通路的调节，这与细胞生物学功能研究结果一致。综上，FTO可能通过β细胞功能的调节，进而介导糖尿病的发生发展过程。