PM2.5通过长链非编码RNA-HCG18\miR-195\Atg14通路调控肺癌发生发展的机制研究

Evidence shows that individuals who are under long-term exposure to environmental PM2.5 are at increased risk of lung cancer. Long non-coding RNA (lncRNA) mediates pathogenic change, which might play a potential role in lung tumorigenesis. In our previous study, we screened the oncogene-related lncRNA in non-small cell lung cancer (NSCLC) using microarrays, and found that lncRNA-HCG18, which was upregulated in lung cancer tissue compared with the adjacent normal tissue, was induced by PM2.5 and functioned as an oncogene in tumor growth and autophagy through sponging tumor-suppressive hsa-miR-195 (miR-195) and de-repressing Atg14 in a ceRNA-dependent way. As a complex impact on tumor initiation and development, autophagy can be a sensitive and intervening target for developing new sensitizing strategy for NSCLC chemotherapy. In this study, we intend to further study how PM2.5 regulates HCG18\miR-195\Atg14 pathway, thus affecting the process of autophagy, invasion, migration, epithelial to mesenchymal transition in NSCLC. Therefore, we are to clarify the role of PM2.5 in NSCLC development and its specific molecular regulatory mechanism, and to explore new targets for treatment and prognosis analysis methods of NSCLC.

针对当今人们普遍关注的大气可吸入颗粒物PM2.5诱发肺癌的健康问题，本项目拟从PM2.5介导的炎症反应和长链非编码RNA（lncRNA）调控自噬的作用机制为研究切入点，探讨PM2.5通过HCG18调控肺癌发生发展的分子机制。前期研究中，我们利用临床非小细胞肺癌（NSCLC）组织表达芯片分析发现，HCG18是一个新的致癌lncRNA基因，并且与课题组曾研究的miR-195通过ceRNA模型调控自噬相关基因atg14的表达。此外，预实验发现，HCG18在PM2.5诱导自噬过程中发挥关键调控作用。同时，自噬可通过多种途径参与肿瘤的发生发展，可能成为更敏感的肿瘤检测指标和干预靶点。本项目我们拟深入探讨PM2.5如何通过激活HCG18\miR-195\Atg14通路，影响肺癌细胞自噬和转移的过程，阐明PM2.5影响肺癌发生发展的作用及分子机制，并在此基础上探讨肺癌治疗和预后分析的新靶点和策略。

PM2.5通过触发氧化应激、炎性反应、免疫反应和表观遗传学的改变等方式增加肺癌患病风险，但目前PM2.5引发肺癌的分子机制尚未明确。此外，越来越多的研究关注于上皮-间充质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）。通过本项目的研究，我们发现，PM2.5可通过通过释放的炎症因子（TNF-α、IL-1、IL-6等），激活炎症反应转录因子NF-κB、CRE-BP1后，结合于HCG18上游启动子区域，促进HCG18转录，转运于细胞质后，通过竞争性结合miR-195，促进细胞自噬和外泌体途径，直接或间接激活肺上皮细胞中调控EMT相关基因表达，最终诱导肺上皮细胞形态学和功能的特征性转变，并导致肺癌的发生发展的过程中起到了关键性的作用。在项目执行过程中，我们根据执行过程中取得的研究成果，进行了拓展性研究。我们还发现了长链非编码RNAs LCPAT1也参与调节肺癌和肺癌相关细胞系的自噬水平。进一步，PM2.5诱导的外泌体在导致肺纤维化以及在肺癌的发生发展过程中也起到了重要的作用。基于新冠肺炎全球大流行的背景下，我们分析了大气中的PM2.5、NO2对COVID-19传播率的流行病学相关性研究和综述性研究。此外，开展了PM2.5对中枢神经系统功能及脂质代谢紊乱的相关研究，也发表了多篇研究论文。我们在Cancer Biology & Medicine，Ecotoxicology and Environmental Safety，Toxicology Letters，Front. Physiol等外文期刊杂志以及《生态毒理学》、《环境与职业医学》、《上海交通大学学报（医学版）》中文核心期刊上发表9篇研究论文，均标注了基金的支持。总之，我们的研究结果揭示了长链非编码RNA（lncRNA）和外泌体在PM2.5诱导EMT和促进肺癌发生发展过程中提供了新的思路。