基于免疫应激的何首乌致特异质肝损伤的作用机制研究

Contrast to the traditionally tonic application, Heshouwu have become the focus in scientific research of the safety of traditional Chinese medicine for its liver injury. Our team had confirmed the objectivity of Heshouwu-induced liver injury by clinical case analysis, and initially clarified the inflammation idiosyncratic property of Heshouwu-induced liver injury. As material basis and mechanism of Heshouwu-induced liver injury is unclear, it is difficult to develop effective strategies and methods to reduce clinical risk. On the basis of previous research results and biochips, we propose and validate the main hypothesis that heshouwu could enhance TLR4-NF-κB pathway in Dendritic cells or macrophages to specifically up-regulate IL-27 expression in the immune stress response, leading to inflammatory idiosyncratic liver injury. With the adoption of translational medicine research model, we’d like to integrate cell, animal, and clinical studies to clarify the role of IL-27, IL-27 antibody and PPAR-γ in Heshouwu-induced hepatic injury, and to find out the key targets of Heshouwu and its constituents on TLR4-NF-κB-IL-27 and PPAR-γ singnal pathway. The study could find early warning and diagnostic biomarkers or therapeutic targets for Heshouwu-induced liver injury, clarify the main constituents responsible for liver injury and provide scientific basis for curing or evading the liver injury induced by Heshouwu.

何首乌是传统补益类中药，但近年来肝损伤事件频发，使其成为中药安全问题研究热点。课题组前期研究证实了何首乌肝损伤的客观性及炎症特异质属性，但作用机理不明确，导致难以形成有效的风险防控方法和对策。我们通过前期芯片数据发现IL-27、PPAR-γ等的表达与何首乌肝损伤存在显著相关性，由此提出了“免疫应激状态下何首乌或其组分增强/致敏抗原呈递细胞中TLR4-NF-κB-IL-27通路，进而导致炎症特异质肝损伤”的作用机制假说。本项目通过整合临床标本分析，细胞和动物实验评价，采用分子生物学手段研究IL-27及其抗体和PPAR-γ激动剂等诱发或拮抗何首乌肝损伤的作用，明确何首乌或其组分作用于TLR4-NF-κB-IL-27通路及其抑制通路PPAR-γ的靶标，探索形成何首乌肝损伤潜在的早期预警与诊断标志物或治疗靶标；明确其致肝损伤的物质组分，以期为有效规避和对症治疗何首乌肝损伤提供科学依据。

何首乌是传统补益类中药，但近年来肝损伤事件频发，使其成为中药安全问题研究热点。.课题组前期研究证实了何首乌肝损伤为免疫特异质肝损伤，但作用机理不明确，导致难以形成有效的风险防控方法和对策。本项目皆在阐明何首乌诱导免疫特异质肝损伤的物质基础和作用机制，探索形成何首乌肝损伤的潜在早期预警与诊断标志物或治疗靶标，以期为有效规避和对症治疗何首乌肝损伤提供科学依据。项目完成预期在国内核心以及SCI 期刊发表学术论文2-3 篇，申请国内专利1-2 项，培养硕士、博士研究生2-3 名。.本项目首先利用临床样本进一步阐明了何首乌肝损伤的客观性，并基于临床病例和样本筛查明确了何首乌导致肝损伤的易感人群部分特征，为何首乌临床安全合理用药提供了科学依据(Frontiers of Medicine 2015、2017)；建立并利用多种方法开展了何首乌肝损伤物质基础研究（药学学报2017），发现顺式二苯乙烯苷(cis-SG)是何首乌导致免疫特异质肝损伤的主要易感物质，其主要通过调控PPAR-γ和TLR4信号通路诱导肝脏损伤（Acta Pharmacol Sinica 2017）；进一步研究发现何首乌中反式二苯乙烯苷（tran-SG）可通过增强免疫加重cis-SG诱导的肝损伤（Science Bulletin 2017），通过上述研究揭示了何首乌肝损伤的潜在早期预警标志物与治疗靶标，并针对性建立了系列了何首乌肝毒性风险防控对策，为有效规避和对症治疗何首乌肝损伤提供科学依据（药学学报 2016、2017；中草药2017）。在此基础上，本项目首次提出了中药（何首乌）特异质肝损伤免疫应激“三因致毒”机制假说，明确何首乌肝损伤是机体免疫因素，何首乌中肝损伤易感成分和免疫调节成分三者共同作用所导致的。该假说将有望为中药免疫特异质肝损伤的客观辨识与评价提供重要的理论基础，为传统无毒中药肝损伤的机制研究提供新的方法和策略（中国药学杂志 2016；药学学报 2017）。上述研究相关研究发表论文10篇，其中SCI论文4篇，申请专利2项，培养硕士研究生5名，课题负责人入选2018年北京市科技新星计划，课题主要参与者王伽伯荣获2017年国家“万人计划”科技领军人才荣誉称号。.