PD-1信号通路调节巨噬细胞极化作用的分子机制研究

Macrophages play an important role not only in the inflammatory response, but also plays an important role in tissue homeostasis, metabolism and repair process.The M1 or M2 polarized subsets determine different functions of Macrophages. PD-1 is an important immunoinhibitory signaling molecular, PD-1 is not only induced express in the surface of activated T, B lymphocytes, it is also expressed in activated macrophages, regulating it’s e function. Our preliminary data showed that PD-1 signaling can regulate macrophage/microglia polarization in injured spinal cord sections. We found that PD-1 deficiency enhanced the M1 response and suppressed M2 polarization with unclear mechanism. Thus, in this project, we plan to study the molecular mechanism of PD-1 in regulating the polarization of macrophages in PD-1 KO and PD-1 transgenic mouse. This result will be meaningful for us to learn more about PD-1 signaling pathway and the mechanism of macrophages polarization and could aid in developing new therapies for disease caused by macrophages via regulating macrophages polarization through PD-1 signaling.

巨噬细胞在炎症反应、组织稳态、代谢及修复过程中都具有重要作用。巨噬细胞的不同极化状态是其发挥不同功能的基础。PD-1是一个重要的免疫抑制性信号分子，PD-1除了诱导性表达在活化的T、B淋巴细胞表面，还表达在活化的巨噬细胞表面，调节巨噬细胞的功能。我们研究首次发现PD-1信号通路可以调节脊髓损伤部位巨噬细胞的极化。体内外研究显示：PD-1-/-小鼠中PD-1基因缺失促进巨噬细胞向M1型细胞方向极化，降低向M2细胞方向极化，但确切的分子机制依然不清楚。因此本研究拟通过PD-1-/-和PD-1高表达的转基因小鼠，结合巨噬细胞系RAW264.7，研究PD-1信号通路调节巨噬细胞极化的分子机制。该项目的实施，不仅可以进一步拓宽对PD-1信号通路功能的认识，同时也可以详细了解其对巨噬细胞极化的调控机制，为今后利用临床应用PD-1信号通路治疗巨噬细胞主导的疾病提供新的理论依据，因此具有重要意义。

巨噬细胞在炎症反应、组织稳态、代谢及修复过程中都具有重要作用。巨噬细胞的不同极化状态是其发挥不同功能的基础。PD-1是一个重要的免疫抑制性信号分子，PD-1除了诱导性表达在活化的T、B淋巴细胞表面，还表达在活化的巨噬细胞表面，调节巨噬细胞的功能。我们首次发现PD-1信号通路可以调节脊髓损伤部位巨噬细胞的极化。通过本项目的深入研究，我们发现在M1型（LPS+IFN-γ）极化刺激下，PD-1分子通过SHP-2抑制巨噬细胞向M1方向极化；在M2型（IL-4）极化刺激下，PD-1分子通过SHP-1促进巨噬细胞向M2方向极化。此外，我们利用脓毒症模型发现PD-1缺失对小鼠具有保护作用，PD-1缺失能显著减少促炎性细胞因子的分泌。本课题研究证实了PD-1信号通路参与巨噬细胞极化的调控，并揭示了在不同极化刺激下PD-1分子分别通过SHP-1、SHP-2调控极化方向的具体分子机制。为今后临床应用PD-1信号通路治疗巨噬细胞导致的炎性疾病提供新的理论依据，因此具有重要意义。