人脑发育幼态持续及相关神经发育类疾病分子机制的生物信息研究

Human nervous system development is an intricate and protracted process that requires precise spatiotemporal transcriptional regulation. Consequently, alterations in this process have been linked to psychiatric and neurological disorders, some of which may exhibit primate- or human-specific manifestations. Compared with primates or rodents, the human brain exhibits a prolonged developmental process, named neoteny. In our previous study, by aligning brain transcriptome, we found that relative to macaques, humans have a prolonged childhood/adolescence transition period, which is the period when many psychiatric disorders emerge. Therefore, we propose to develop novel computational models that incorporate transcriptome and single-cell RNA-seq data, to explore the molecular bases associated with neoteny and related neurodevelopmental disorders.

人脑发育是一个复杂而漫长的过程，需要精确的基因调控。基因调控的改变会引起精神类和神经类疾病，而其中的某些疾病表现出人类或者类人猿特异性。与类人猿或啮齿类动物相比，人脑具有更长的发育时间，称为幼态持续现象。在申请人早先的研究中，通过比对转录组，我们发现人脑与恒河猴大脑相比，具有更长的儿童至青春期的过渡阶段。而这一时期是精神类疾病的多发阶段。因此，申请人计划运用转录组和单细胞测序数据，通过建立新的生物信息模型来研究人脑幼态持续的分子机制，及其与神经发育疾病的相关性。

人脑发育是一个复杂而漫长的过程，需要精确的基因调控。与其他类人猿或啮齿类动物相比，人脑具有更长的发育时间，称为幼态持续。幼态持续赋予了人类更多的时间来构建大脑，被认为是人脑强大功能的来源之一。我们通过比较人、黑猩猩、恒河猴的发育转录组，发现人脑在出生前发育早期以及儿童至青春期的过渡阶段具有特异性的延长，而转录组随时间的变化在围产期达到峰值。这些变化可能分别对应神经发生的延长，突触发生和髓鞘化的延长，以及各种细胞发育过程随时间变化的交叉时间点。. 我们接下来重点关注人脑在儿童时期发育的延长。通过整合组织和单细胞测序数据，我们发现儿童时期的物种间差异基因主要富集在神经元和星形胶质细胞中，以及与突触传递相关的信号通路上。通过细胞间相互作用的分析，我们发现了星形胶质细胞中促进神经元突触增加的信号通路在人脑中有特异性激活，可能人类星形胶质细胞特异性表达的分子信号导致了人脑突触发生的延长。我们选取了其中一个信号通路进行功能验证。通过对人、恒河猴以及小鼠脑组织的染色，我们证实了该通路的配体在人的星形胶质细胞中有特异性的高表达，并在小鼠模型和类脑器官中对该通路功能进行进一步验证。