NLRC4炎症小体通过促进角质形成细胞活化参与银屑病免疫紊乱的机制研究

The innate immune system, including keratinocytes, plays an important role in the progress of psoriasis. NLRC4 inflammasome is an innate immune system sensor of endogenous or exogenous danger singals, whose activation plays a crucial role in the innate immune response. Our preliminary study showed NLRC4 was up-regulated in the skin lesions of both psoriasis patients and prosiasis-like mice; psoriasis-related cytokines, including IL-17A and TNF-α, promote the expression of NLRC4 in keratinocytes; and NLRC4 could regulate the expression and secretion of IL-1β and IL-18, the major effector molecules of inflammasomes. However, the activation and the function of NLRC4 inflammasome in keratinocytes are still unclear. On the basis of our previous findings, this project will further investigate the activation and regulation mechanism of NLRC4 inflammasome in keratinocytes, and explore the mechanism of NLRC4-inflammasome-mediated keratinocyte activation and the immune disorder in the development of psoriasis. Therefore, all these research will be helpful to further understand the role of NLRC4 inflammasome in the pathogenesis of psoriasis, and be hopeful to find a new therapy strategy for psoriasis.

包括角质形成细胞在内的固有免疫系统在银屑病发病中起到重要作用。NLRC4炎症小体是机体固有免疫系统感受内源及外源危险信号的重要免疫元件，其活化在启动免疫反应过程中发挥重要作用。我们前期研究发现，NLRC4在银屑病患者和银屑病动物模型皮损中均高表达，银屑病相关细胞因子IL-17A、TNF-α可上调角质形成细胞中NLRC4表达水平，NLRC4可调控角质形成细胞表达和分泌炎症小体效应因子IL-1β、IL-18，但NLRC4炎症小体在银屑病中的活化及其发挥的具体作用目前仍未完全阐明。本项目在前期工作基础上，利用细胞、分生、动物模型等手段，系统研究NLRC4炎症小体在银屑病角质形成细胞中的活化及调控机制，同时揭示NLRC4炎症小体对角质形成细胞免疫活性的影响以及由其介导的免疫紊乱机制。本研究将能够明确NLRC4炎症小体介导的角质形成细胞活化在银屑病发病机制的作用，并有望为银屑病的治疗提供新的思路。

银屑病的发病机制尚未完全阐明，是目前学术界研究的热点。作为固有免疫系统的重要组成部分，皮肤角质形成细胞在银屑病发病机制中所起到的作用正越来越被人所重视。在多种炎性介质的作用下，角质形成细胞发生过度增殖、异常分化，形成银屑病特征性的病理表现，并且可以通过表达和分泌多种炎性分子介导银屑病免疫微环境紊乱，主动参与银屑病的发生和发展。因此，深入探究角质形成细胞在银屑病免疫微环境紊乱中的作用及其活化的机制，对于阐明和完善银屑病发病机制有着极其重要的意义。NLRC4是NOD样受体蛋白家族（NLR family）的重要成员，是感知机体外源及内源危险信号的重要分子。当外源病原体成分或自身来源的危险信号进入细胞内时，NLRC4可以识别这些危险信号而活化，活化的NLRC4发生自身多聚化，进而募集并活化ASC、Caspase1等蛋白，形成有功能的炎症小体，调控IL-1β、IL-18等炎症因子的产生，介导一系列的免疫应答反应。我们研究表明，相比于正常皮肤组织，银屑病患者银屑病小鼠模型皮损NLRC4的表达均明显升高，并主要定位于角质形成细胞中。另外，体外实验发现，银屑病患者角质形成细胞高表达FPR1受体并可通过FPR1-PERK-eIF2α-NLRC4通路激活NLRC4炎症小体并促进下游细胞因子IL-1β分泌；最后，我们利用三种皮肤屏障受损的小鼠模型联合咪喹莫特诱导银屑病表型，证实NLRC4炎症小体在皮肤屏障受损时可通过FPR1-PERK-eIF2α-NLRC4通路被激活，进而介导炎症因子IL-1β分泌，参与银屑病的发生与发展。本研究结果进一步丰富了银屑病发病机制理论，也为今后探索新的治疗策略奠定了基础。