脂肪组织中芳香化酶参与调节脂肪再分布的机制

The major source of endogenous estrogen in men or in postmenopausal wowen is from adipose tissue. Our previous work has found that aromatase expression was significantly reduced in adipose tissue in perilipin knockout mice ( a lipodystrophy mouse model). Based on our findings, we plan to investigate aromatase expression, activity and cell localization in different adipose tissues, including the epidigymic, parametrial, inguinal, omental, perirenal, breast and brown adipose tissue. The effect of aromatase on pre-adipose cell differentiation will be investigated when we overexpress or knockdown the expression level of aromatase in the cells. And aromatase expression and activity will also be detected at different stages during the differentiation of pre-adipose cells. Overexpress or suppress aromatase expression in adipocyte, to to investigate the possible role of aromatase in lipolysis while treatment with glucocorticoid, TNF-α, isoproterenol and insulin. Overexpress or suppress aromatase expression in db/db obesity mice or perilipin knockout mice, to check the changes of fat mass, dyslipidemia and insulin resistance. According to above work, we aim to explore the possible role of discrepant expression and activity of aromatase associated with different endogenous estrogen in different adipose tissues, which induced un-balance in adipcyte differentiation with lipolysis, resulting in adipose redistribution and metabolic disorder in postmenopausal women.

脂肪组织内源性芳香化酶产生的雌激素是男性及绝经后女性雌激素的主要来源。我们在前期发现perilipin 基因敲除小鼠（脂肪营养不良）脂肪内芳香化酶表达显著下降的基础上，拟观察机体不同部位包括附睾、宫旁、腹股沟、大网膜、肾周、乳腺及棕色脂肪组织中芳香化酶的细胞定位、蛋白表达及活性改变；进而研究过表达或敲低芳香化酶对脂肪分化及分解产生影响的可能机制，以及脂肪分化过程中芳香化酶表达及活性的变化；以肥胖和脂肪营养不良小鼠为动物模型，应用芳香化酶抑制剂或腺病毒过表达芳香化酶，观察脂肪含量、脂肪分化、脂肪分解的改变以及血脂异常和胰岛素敏感性的变化。通过以上研究，探讨脂肪组织芳香化酶在不同部位表达及活性的不同介导了局部脂肪组织雌激素水平的不同，及糖皮质激素、TNF-α 等刺激局部雌激素产生的反应不同，进而导致局部脂肪组织分化及分解的失平衡，引起脂肪组织在全身的重新分布并导致全身代谢紊乱的分子机制。

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指除过量饮用酒精以外的因素引起肝脏内脂质沉积的疾病。目前认为脂肪肝最基本的病理变化是肝实质细胞内脂滴(lipid droplet)的形成和储积，它的发生与脂代谢异常密切相关。Perilipin 1是重要的脂滴包被蛋白，在脂肪组织中高表达。Perilipin 1基因敲除(KO)小鼠脂肪组织减少，基础脂肪分解增强，血脂代谢异常。雄性KO小鼠在常规饲养条件下肝脏发生脂肪变性，而雌性KO小鼠并不发生。本课题以Perilipin 1基因敲除小鼠为研究对象，通过建立卵巢切除小鼠模型，降低小鼠体内的雌激素水平，再给予雌激素进行干预，观察雌激素对Perilipin 1缺失小鼠脂肪肝的保护作用，并探讨其保护机制。.实验小鼠被分为九个组：雌性小鼠的WT组、WT小鼠卵巢切除组(WT+OVX)、WT小鼠卵巢切除后再给予雌激素组(WT+OVX+E2)；雌性小鼠的KO组、KO小鼠卵巢切除组(WT+OVX)、KO小鼠卵巢切除后再给予雌激素组(WT+OVX+E2)；雄性小鼠的WT组、KO组、KO小鼠给予雌激素组(KO+E2)。通过OGTT和ITT实验，我们发现与卵巢切除小鼠及雄性KO小鼠相比，雌激素能够很好地改善小鼠葡萄糖的耐受量及胰岛素的敏感性。血液中的生化指标显示，雌激素能够降低血清中总胆固醇及葡萄糖的含量。雌激素也显著性的降低了肝脏中的甘油三酯、总胆固醇、甘油和葡萄糖的含量。更重要的是，雌激素减少了小鼠脂肪肝的发生。进一步的分子实验显示，雌激素能够降低脂滴包被蛋白ADRP在肝脏中的蛋白表达水平。雌激素可能通过调节核转录因子ChERBP、SREBP-1c以及PPAR，来影响脂质的合成与分解。.综上所述，雌激素改善了小鼠体内的糖脂代谢及胰岛素的敏感性，其能够通过作用于核转录因子，抑制肝脏脂质的从头合成，减少了肝脏中脂质的沉积。