LSD1通过Bmi-1调控口腔鳞癌干细胞特性的实验研究

Local recurrence is the main reason for the failure of clinical treatment of oral squamous cell carcinoma(OSCC). Cancer stem cells play an important role in tumor recurrence. Our previous study found that the expression of histone demethylase transferase LSD1 was significantly higher in patients with recurrent OSCC than in non-recurrent OSCC, suggesting that the recurrence of OSCC may be closely related to LSD1 expression. Furthermore, through gene chip screening we found that Bmi-1 is one of the major downstream target genes of LSD1. LSD1 may regulate stem cell properties through Bmi-1, thereby promoting tumor recurrence. Based on this, we will study the molecular mechanism of LSD1 regulating the stem cell characteristics and its role in the recurrence of oral squamous cell carcinoma on molecular, cell, tissue and animal levels. These studies will be of great value in understanding the molecular mechanisms by which cancer stem cells promote tumor recurrence, especially the mechanism by which LSD1 regulates tumor recurrence by regulating Bmi-1, and may provide new potential treatment for patients of recurrent OSCC.

肿瘤复发是口腔鳞癌患者治疗失败的主要原因之一，肿瘤干细胞特性在肿瘤复发的过程中起重要作用。最近，我们的研究发现与无复发的口腔鳞癌患者相比，组蛋白去甲基化转移酶LSD1在复发性口腔鳞癌患者中的表达显著增高，这提示口腔鳞癌复发可能跟LSD1表达密切相关。在此基础上，我们通过基因芯片筛选LSD1下游靶基因时发现，Bmi-1是LSD1主要下游靶基因之一，LSD1可能通过Bmi-1介导口腔鳞癌的干细胞特性，进而促进肿瘤复发。本课题拟在此基础上，从分子、细胞、组织及动物水平等多层次明确LSD1通过Bmi-1调控口腔鳞癌干细胞特性的具体分子机制及其在口腔鳞癌复发中的作用。这些研究工作对于揭示肿瘤干细胞促进肿瘤复发的分子机制，尤其是LSD1通过Bmi-1调控肿瘤干细胞特性促进口腔鳞癌复发的机制具有重要价值，也可能为复发性口腔鳞癌患者的治疗提供潜在的新靶点。

口腔鳞状细胞癌是最常见的头颈部恶性肿瘤之一，尽管近几年针对口腔鳞癌的诊断及治疗取得了重要进展，但患者预后仍然很差，5年生存率没有明显改善,肿瘤干细胞特性是口腔鳞癌患者治疗失败的主要原因之一，因此研究肿瘤干细胞特性对于口腔癌的治疗有重要意义。本课题主要研究了口腔鳞癌中LSD1的表达及其在口腔鳞癌中的意义，阐明了LSD1调控口腔癌干细胞特性的机制，以及靶向LSD1与口腔癌免疫治疗的关联效果。通过这些研究我们发现，LSD1在口腔癌中表达明显高于正常口腔黏膜，并且高表达的LSD1与口腔癌患者病理分级及预后密切相关。高表达的LSD1对口腔癌干细胞特性的维持起重要作用。敲除LSD1后，可明显降低口腔癌的干细胞特性，抑制口腔癌细胞的成瘤能力。进一步研究我们发现，LSD1是通过调控Bmi-1表达影响口腔癌干细胞特性。敲除LSD1可明显降低Bmi-1的表达水平，并且Bmi-1可以和LSD1相互结合。并且，我们发现LSD1的AO 结构域与Bmi-1的RF和NLS结构域对于两者的相互结合起重要作用。更重要的是我们发现，靶向LSD1虽然可以抑制口腔癌干细胞特性，但同时也可以上调PDL1的表达，促进T细胞的耗竭。靶向抑制LSD1可以明显提高PD1治疗的效率，二者联合应用可以明显提高口腔癌的治疗效率。通过本课题的研究，我们成功的揭示了LSD1在口腔癌干细胞特性中的分子机制，找到了治疗口腔癌的新的治疗策略，对于提高口腔癌患者的治疗疗效及预后有重要意义。