转录因子Bcl11b诱导CD103+CD8+组织型记忆性T细胞的机制及其抑制宫颈癌复发的研究

Recurrent cervical cancer is a threat to women’s health, and current therapies for this disease are not effective. Our previous studies have shown that intravaginal adiministration of HPV vaccine can produce CD103+CD8+TRM in the cervicovaginal tract. TRM is very effective in the treatment of recurrent tumors, but the mechanisms of its generation are not clear. Transcriptional factor Bcl11b plays an important role in the generation of TRM in the lung. We have preliminary data demostrate that Bcl11b can cooperate with TGF-β signal pathway to promote exprssion of CD103 in CD8+ T cells. Therefore, we assume that Bcl11b may control the production and function of CD103+CD8+TRM through the TGF-β signal pathway. To this end, we will focus on the following studies:① we will study the influence of Bcl11b on CD103+CD8+TRM generation and tissue localization; ② we will discuss the mechanisms that Bcl11b regulates CD103+CD8+TRM generation through TGF-β signal pathway; ③ we will verificate the anti-tumor effect of CD103+CD8+TRM regulated by Bcl11b in recurrent cervical cancer model. Our study will clarify the new mechanisms of TRM generation and provide a new strategy for the design of therapeutic cervical cancer vaccine and the treatment of reccurent cervical cancer.

复发性宫颈癌严重危害女性健康，目前尚无有效治疗方法。我们前期研究显示，经宫颈阴道黏膜使用HPV治疗性疫苗在局部产生了CD103+CD8+组织型记忆性T细胞（TRM）。TRM对复发性肿瘤的治疗非常有效，但诱导其产生的机制目前尚不清楚。转录因子Bcl11b在肺TRM的产生中起重要作用，我们预实验提示其与TGF-β协同作用促进CD8+T细胞中CD103的表达。因此设想Bcl11b可能通过TGF-β信号通路来调控CD103+CD8+TRM的产生和功能。为此，我们将首先研究Bcl11b对CD103+CD8+TRM生成及组织定位的影响；其次，分析Bcl11b通过TGF-β信号通路调控CD103+CD8+TRM产生的机制；再次，验证Bcl11b调控的CD103+CD8+TRM在宫颈癌复发模型中的抗肿瘤效应。本课题的研究将阐明TRM产生的新机制，为宫颈癌治疗性疫苗的研制以及复发性宫颈癌的治疗提供新的策略。

晚期和复发宫颈癌目前仍无有效的治疗方法，治疗性HPV疫苗为这类患者的免疫治疗提供了希望，组织型记忆性T（TRM）细胞在复发性肿瘤的治疗中发挥重要作用。我们研究发现，转录因子Bcl11b在宫颈癌组织中的表达高于正常宫颈组织，且主要在宫颈间质表达，可能在宫颈癌免疫微环境中起重要作用。HPV16 E7aa43-62肽/CPG-1826的宫颈癌疫苗接种可以在生殖道中产生CD103+ CD8+ TRM细胞。当遇到相同的抗原时，这些TRM细胞可以导致快速的CD8+T细胞增生和细胞因子产生。而且，这种快速的免疫反应可以控制局部肿瘤细胞的生长。体外实验中，BMDC可以促进TGF-β的产生，后者可诱导CD8+ T细胞中CD103的表达。在人类宫颈癌样本中，DC与TRM基因表达相关，且与患者的总生存率相关。光敏剂介导的HPV-E7纳米颗粒疫苗由于其缓释性和靶向性，结合光敏剂的红外激光照射到淋巴结产生光氧反应，该疫苗可有效诱导树突状细胞成熟，激发T细胞效应，从而增强抗肿瘤免疫。本实验在C57BL/6小鼠TC-1宫颈癌模型上进行了验证。这一策略可以应用于未来临床使用的治疗性HPV疫苗的设计。我们的研究将为宫颈癌的免疫治疗提供新的思路和策略。