模式识别受体与自噬在脂肪细胞天然抗病毒反应中的功能

Various viruses may infect adipose tissues. Some viral infections may cause chronic inflammatory responses, thereby leading to metabolic diseases. Innate antiviral responses in the adipose cells is important issues in the field. Our recent study demonstrated that pattern recognition receptor (PRR) can initiate innate antiviral responses in the adipose cells. Autophagy is an important mechanism underlying the maintains of intracellular homesstasis. Autophagy also plays an important role in regulating PRR-initiated innate antiviral responses. Adipose cells pose abundant autophagic mechineries. However, the interplay of autophage and PRR in adipose cells in regulating innate antiviral responses has not been investigated yet. This proposal will investigate the role of PRR and autophagy in regulating innate antiviral responses in the adipose cells. Three specific aims will be focused on this proposal (1) Roles of the autophagy on regulating innate antiviral responses; (2) Effects of innate antiviral responses in regulating autophagy in the adipose cells; (3) Interplay of PRR and autophagy in regulating innate antiviral responses in the adipose cells. The outcome of the proposed studies will provide novel insights into mechanisms uderlying innate antivirus response in adipose cells, which can aid in the development of preventive and therapeutic strategies against viral infection-related metabolic disorders.

多种病毒可以感染脂肪组织，一些病毒的感染可引起慢性炎症导致代谢疾病的发生。脂肪细胞在感染中具有重要的天然防御功能。我们前期研究工作表明脂肪细胞中的模式识别受体（PRR）能够识别病毒成分并启动天然抗病毒反应抵御感染。自噬是调节细胞内代谢反应的重要机制，并且与PRR相互调节在天然抗病毒反应中行使重要功能。脂肪细胞具有很高的自噬活性，但是在脂肪细胞中自噬与PRR在调节天然抗病毒反应之间的相互作用尚未研究。因此在前期工作基础上，本项目拟以小鼠为模型，研究PRR及自噬在调节脂肪细胞天然抗病毒反应中的功能，主要包括三方面内容：（1）脂肪细胞中天然抗病毒反应对自噬的影响；（2）自噬对脂肪细胞天然抗病毒反应的调节；（3）PRR与自噬相互作用在脂肪细胞天然抗病毒反应中的功能。本项目的目的是揭示脂肪细胞中天然抗病毒反应的防御机理，为相关代谢疾病的发生、预防及治疗提供新线索。

多种病毒可以感染脂肪组织，一些病毒的感染可引起慢性炎症导致代谢疾病的发生。脂肪细胞在感染中具有重要的天然防御功能。通过本项目的研究，表明脂肪细胞中的模式识别受体能够识别病毒成分并启动天然抗病毒反应抵御感染。自噬是调节细胞内代谢反应的重要机制，并且与模式识别受体相互调节在天然抗病毒反应中行使重要功能。脂肪细胞具有很高的自噬活性，研究发现自噬可以调节脂肪细胞抗病毒天然免疫反应。通过促进和抑制自噬作用后，发现自噬的激活促进了脂肪细胞的天然抗病毒反应，抑制自噬则抑制了脂肪细胞中这种抗病毒反应。同时脂肪细胞中天然抗病毒反应激活了脂肪细胞自噬的发生。自噬与模式识别受体间可以相互调节，相辅相成，共同抵御病毒感染。.本研究从自噬相关蛋白的表达及自噬刺激剂及抑制剂证明了脂肪细胞具有高度的自噬活性。雷帕霉素促进了脂肪细胞中自噬蛋白的表达，同时用电镜检测发现自噬体数量有一定程度的升高；EBSS平衡盐在对脂肪细胞进行处理后，明显的发现自噬蛋白表达升高与自噬体增多；自噬抑制剂巴佛洛霉素A1和氯喹则明显抑制脂肪细胞自噬作用。本研究发现雷帕霉素的刺激促进了模式识别受体的升高，同时引发了下游一系列的变化，包括炎症因子和I型干扰素的表达，另外还有抗病毒蛋白的表达；自噬促进剂EBSS平衡盐也促进了poly(I:C)引发的脂肪细胞中的天然免疫反应。研究还发现使用巴佛洛霉素A1抑制自噬作用，并抑制脂肪细胞中的抗病毒反应。自噬抑制剂氯喹也能够有效的抑制自噬作用及poly(I:C)诱导的抗病毒反应。研究结果发现TLR3敲除后小鼠脂肪细胞中的抗病毒蛋白及PRR表达明显减弱，poly(I:C)以TLR3非依赖的方式促进自噬针对敲除小鼠的细胞中，敲除Beclin1后抑制了poly(I:C)诱导的IFN-β的产生及抗病毒蛋白的表达。本项目潜在的应用前景是，揭示脂肪细胞中天然抗病毒反应的防御机理，为相关代谢疾病的发生、预防及治疗提供新线索。