神经内分泌通路遗传变异对乳腺癌进展的作用及机制

Accumulating evidence highlight that neuroendocrine pathways may underlie the biological mechanism linking psychological distress to cancer progression. By utilizing clinical samples and cell lines/animal models, this proposal aims to illustrate the role of germline/somatic genetic contributions of the neuroendocrine pathways in breast cancer progression. 1) Leveraging a large-scale breast cancer case-control study and biobank, we will identify germline/somatic genetic variants of the neuroendocrine pathways associated with invasive disease progression among patients with breast cancer. 2) In aid of bioinformatics, we will assess the association of noted germline/somatic variants with corresponding gene and protein expression in normal and tumor breast tissue; and further corroborate the aberrant expression of these genes/proteins are associated with breast cancer prognosis. 3) By using in vitro and in vivo studies, we will demonstrate the germline/somatic variants on beta-2 adrenoceptor gene could facilitate the cell proliferation and metastasis of breast cancer cells. Our findings will close up the knowledge gap in the biological mechanism underlying neuroendocrine genetic determinants of breast cancer progression. The yielded genetic markers will potentially complement the risk stratification of breast cancer prognosis and translate to actionable targets in personalised medicine.

大量研究显示神经内分泌通路可能是心理应激促进癌症进展的重要生物机制。然而，神经内分泌基因的胚系遗传变异和体细胞突变对乳腺癌疾病进展的作用尚且未知。本项目将整合临床样本和细胞及动物模型，阐明神经内分泌通路的遗传变异对乳腺肿瘤进展的作用和机制。1）借助大样本乳腺癌病例对照研究及生物样本库，我们将鉴定与乳腺癌侵袭性疾病进展相关的、神经内分泌通路上的胚系遗传变异和肿瘤体细胞突变位点。2）结合生物信息学，我们将验证这些关键位点的遗传变异与正常和肿瘤组织中对应的基因和蛋白质表达的关系，并证实这些基因和蛋白质的异常表达与乳腺癌预后有关。3）通过体外和体内实验，验证肾上腺素受体基因胚系变异和体细胞突变对乳腺癌细胞的增殖和转移的促进作用。本项目的研究结果有助于深入理解神经内分泌通路的遗传变异对乳腺癌疾病进展的病理机制，为临床预测乳腺癌预后提供新的基因和分子标记，为乳腺癌的精准化医疗提供新的治疗靶点。

大量研究显示神经内分泌通路可能是心理应激促进癌症进展的重要生物机制。然而，神经内分泌基因的胚系遗传变异和体细胞突变对乳腺癌疾病进展的作用尚且未知。本研究创新性地创建了中国乳腺癌多组学队列，完成了对300例（病例组150例，对照组150例）乳腺癌样本及配对正常组织的外显子和转录组测序。借助该多组学队列和国际乳腺癌队列，本研究发现，糖皮质激素通路的任意体细胞突变（OR=1.66, 95% CI: 1.07–2.58）和肿瘤突变负荷（OR=1.17, 95% CI: 1.02–1.35）均与乳腺癌患者不良预后（iDFS）显著相关；在肿瘤组织（P=0.028）而非正常组织（P=0.701）中，糖皮质激素通路基因表达水平与乳腺癌患者不良预后显著相关；糖皮质激素通路中的基因HSP90AA1, ADCY4, SLC12A5, 和GNG7，均与糖皮质激素通路肿瘤突变负荷（TMB）和患者不良预后（iDFS）显著相关（P<0.05）;同时，上述基因介导了糖皮质激素通路TMB与患者预后的关联。同时，基于前期研究和该多组学队列，我们发现了一个共同调控心理应激和乳腺癌发生发展的靶点基因GATAD2A；作为乳腺癌发病风险位点，GATAD2A在乳腺癌肿瘤细胞系中高表达，且与乳腺癌患者不良预后（iDFS）显著相关。后期本课题将结合体外实验，进一步阐明GATAD2A促进乳腺癌进展的分子机制，为靶向GATAD2A抑制乳腺癌进展提供理论基础。目前的研究结果有助于从神经内分泌通路角度，探索乳腺癌发生发展的分子机制，正在开展的研究结果将有助于提供乳腺癌预后标志物及靶向治疗靶点。