TGFβ调控SDPR通过促进脂肪酸氧化介导胃癌转移的机制研究

Our previous study found that transforming growth factor beta (TGFβ) plays important role in mediating metastasis of gastric cancer(GC)，and serum deprivation protein response (SDPR) is a potential downstream of TGFβ. The role and the underlying mechanism of SDPR in GC are still unclear. Though gene chip analysis, we found that SDPR might regulate lipid metabolism in GC. In the preliminary experiments, we confirmed that SDPR was regulated by TGFβ, and regulated the ERK/PPARα axis by directly interacting with ERK, thereby regulating the carnitine palmitoyltransferase 1A（CPT1A）and participating in lipid metabolism of GC. Therefore, we propose that SDPR as a key intracellular molecule linking lipid metabolism and GC metastasis.. Using molecular biology and molecular pathology methods, we aim to fully clarify the mechanism of SDPR in regulating GC metastasis, and provide direct evidence that TGFβ exerts biological functions through SDPR, and supply scientific basis for establishing TGFβ/SDPR/CPT1A axis as a novel target for clinical therapy of patients with advanced GC.

申请人前期研究证实转化生长因子β（TGFβ）在胃癌转移过程中发挥重要作用，血清剥离反应蛋白（serum deprivation protein response, SDPR）是TGFβ的潜在下游靶点。目前SDPR在胃癌中的作用及其机制仍不清楚。前期通过基因芯片分析，我们发现SDPR可能调控胃癌脂代谢。预实验证实SDPR受TGFβ调控，通过与ERK发生蛋白相互作用，调控ERK/PPARα信号轴，转录水平调节肉碱棕榈酰基转移酶1A（carnitine palmitoyltransferase 1A，CPT1A），参与胃癌脂肪酸氧化。由此我们提出SDPR是连接脂代谢和胃癌转移的重要分子。本项目拟采用分子生物学、分子病理学方法，全方位阐明SDPR调控胃癌转移的机制，提供TGFβ通过SDPR发挥生物学功能的直接证据，为确立TGFβ/SDPR/CPT1A轴作为晚期胃癌患者临床治疗靶点提供科学依据。

胃癌是我国常见的恶性消化系统肿瘤，其发病率和死亡率均位居前列。由于早期症状不明确，多数患者确诊时已处于晚期，5年生存较差。前期申请人针对肿瘤微环境与胃癌转移的分子机制展开探索，成功鉴定miR-577是转化生长因子β（TGFβ）下游，通过调节肿瘤样干性促进胃癌EMT和肿瘤转移，相关文章于2019年发表于《Molecular Therapy》，而血清剥离反应蛋白（SDPR）是miR-577的下游，其在TGFβ介导的肿瘤转移中的作用和机制仍不清楚。通过生物信息分析发现，SDPR在胃癌中显著低表达，并与胃癌良性预后相关。体内、体外功能实验证实SDPR抑制胃癌转移，并参与TGFβ介导的肿瘤转移。为了探讨SDPR的作用机制，通过基因芯片筛选SDPR相关差异基因，KEGG和Go分析发现SDPR参与胃癌脂代谢，进一步研究发现SDPR抑制胃癌脂肪酸氧化。同时我们发现脂肪酸氧化限速酶CPT1A是SDPR的下游靶点，SDPR通过ERK/PPAR信号通过转录水平抑制CPT1A表达，从而抑制肿瘤脂肪酸氧化，参与肿瘤转移。该研究证实TGFβ/SDPR/CPT1A信号轴在肿瘤微环境与肿瘤转移中的关键作用，为将来胃癌转移的预测和治疗提供潜在治疗靶点。本研究现已发表SCI论文1篇，核心期刊1篇，另有4篇SCI在投。本项目协助项目组成员1人晋升副主任医师、1人晋升主治医师。