MK801诱导的发育期TXNIP敲除小鼠精神分裂症样行为机制研究

Pathologically, there are many diverse causes of schizophrenia, and recent studies suggest that NMDAR (NMDA receptor) hypofunction and redox imbalance converge on a similar schizophrenia key hallmark, including defects in PVIs that results in impaired behavior and cognition, suggesting that NMDAR hypofunction and redox imbalance may be reciprocally linked, however, the mechanism is poorly understood. TXNIP (Thioredoxin-interacting protein) is an endogenous inhibitor of redox system and NMDAR activity could inhibit its expression. Previously, we used gene chip screening and RT-PCR to find that the expression of TXNIP was up-regulated in peripheral blood mononuclear cells in first-onset SZ patients. The expression of TXNIP in the cortex of development mice injected with MK801 was also significantly increased. Meanwhile, TXNIP gene locates in the SZ susceptible region. Therefore, all these observations suggested that TXNIP may be the critical link between NMDAR hypofunction and redox imbalance to regulate pathological SZ. In this project we will first construct conditional knockout TXNIP mouse models, and continuously inject MK801 to development mice to observe whether the SZ-like behavior will be alleviated in adolescence and adulthood and find out whether microglia or neuron regulates this process; at the same time we will examine whether oxidative stress, inflammation, microglial activation as well as neuron function are affected. This project will help elucidate the mechanism that how TXNIP affects SZ.

NMDAR（NMDA受体）功能低下和氧化应激是精神分裂症（SZ）两个关键的致病机制，两者均会导致PV阳性中间神经元功能缺陷，造成SZ认知损害。TXNIP（硫氧还蛋白相互作用蛋白）是内源性抗氧化抑制剂，NMDAR活性能抑制其表达。前期我们的遗传研究发现首发未服药SZ患者外周血中TXNIP转录水平升高；MK801诱导的SZ模型中，TXNIP在发育期小鼠中表达升高；另外TXNIP位于SZ易感区，综上现象提示TXNIP可能是连接NMDAR功能低下和氧化应激间的纽带，调控SZ的关键因素。本项目将构建发育期全脑、小胶质及神经元条件性敲除TXNIP小鼠模型，通过注射MK801，观察青春及成年期小鼠SZ样行为变化，验证该基因是否参与SZ，并探索哪类细胞中的TXNIP调控了该过程；研究TXNIP是否通过改变发育期氧化应激及炎性环境，影响小胶质或神经元功能，最终调控SZ的发生发展。

孕期及出生早期对氧化应激异常敏感，哪怕是轻微的扰动都可能对神经发生产生影响，从而增加个体后期罹患精神分裂症的风险。硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）是机体内源性的硫氧还蛋白抗氧化系统中的抑制剂。以往研究表明，TXNIP在疾病大脑中的敲除或者药物抑制，对疾病大脑，例如中风、阿尔兹海默症具有保护作用。然而TXNIP在健康大脑中的功能，以及TXNIP对精神分裂症的影响研究甚少。本项目发现TXNIP在前额叶皮层中的表达具有时间特异性。TXNIP在胚胎及出生后一周内表达显著，但之后迅速下降直至成年。NMDAR拮抗诱导的氧化应激压力，也只能引起出生早期TXNIP表达水平的升高，提示幼年期是氧化应激敏感期。研究者发现，幼年期的氧化应激能引起小鼠精神分类症样表型，青春早期的氧化应激对此无显著影响。研究进一步发现，幼年期氧化应激介导的TXNIP升高，影响了中间抑制性神经元分子网络及电生理功能。此外，研究者发现，出生早期的TXNIP主要在抑制性神经元、兴奋性神经元及小胶质细胞中表达。然而，小胶质细胞特异性敲除TXNIP并不能改善幼年期氧化应激引起的精神分类症样行为，提示小胶质细胞中TXNIP可能并不参与精神分裂症样行为的调控。特异性敲除GABA能抑制性中间神经元中的TXNIP，则会引起衰老小鼠特定脑区中PV+中间神经元的氧化应激增强。研究者进一步结合临床数据发现，血浆高水平的TNXIP与首发精神分类症患者严重的精神症状相关。本研究提示，TXNIP对大脑的功能具有双向性，具体依赖于TXNIP的干预时间。孕期及出生早期的TXNIP的高水平对大脑功能具有保护作用，其水平降低可能影响后期大脑功能。然而，出生后若TXNIP继续维持较高的水平，可能会增加后期罹患精神疾病的风险。