蛋白质异常定位组的计算预测

The protein mislocalizome refers to the set of proteins, which have altered subcellular localizations or subcellular distributions in different cellular conditions, such as diseases, drug therapies or environmental stresses. Understanding the functions of these proteins are helpful in disease diagnostics and drug discovery. However, few methods can be applied in predicting protein mislocalizome. In this project, we will utilize heterogeneous data resources, including the gene expression patterns, gene mutations, protein-protein interaction networks and post-translational modifications, to establish structural flexible protein-protein interaction network models for different cellular conditions. Based on this model, we will predict protein subcellular locations proteome-wide under various conditions. By comparing the predicted subcellular locations under different conditions, we can systematically identify the mislocalized proteins, which will be verified by either the reports in other literatures or direct experiments. In general, we will try to develop a universal method that can identify protein mislocalizome in various conditions. By applying this methods on several given diseases and drug therapies, the predicted mislocalizome are expected to be useful in both theoretical and practical studies.

蛋白质异常定位组是指在疾病，药物干预或环境压力下亚细胞定位发生变化的蛋白质。这类蛋白质对于复杂疾病早期诊断及治疗具有重要意义，但却无法被现有的蛋白质亚细胞定位预测方法有效识别。本项目研究蛋白质异常定位组的计算预测方法：通过融合基因表达谱，基因突变，蛋白质翻译后修饰改变，蛋白质相互作用网络等多种异质数据，构造不同细胞条件下具有结构动态性的蛋白质相互作用网络模型；综合利用网络模型的局部拓扑特征和基因表达模式特征，建立不同细胞条件下的蛋白质亚细胞定位预测器；通过比较不同条件下的蛋白质亚细胞定位预测结果，预测蛋白质的异常定位组，再利用文献中已有报道或直接实验对预测结果进行验证。本项目在原理设计，计算模型，预测技术等方面均打破了现有研究工作中的常见框架，致力于建立一个通用的预测蛋白质异常定位组的计算方法，并希望通过其应用为生命科学研究，复杂疾病诊断及药物发现提供可借鉴的经验。

本项目以蛋白质在复杂疾病或药物干预下的异常亚细胞定位事件为研究对象。蛋白质的异常定位事件是指蛋白质在复杂疾病或药物干预下，亚细胞定位发生改变的现象。这一现象在复杂疾病的诊断，相关药物开发和细胞生命过程理解等方面具有重要的基础意义，然而，目前已知的蛋白质异常定位现象非常稀少，且散落在大量的实验文献中，故本项目组收集了这些散落在文献中的蛋白质异常定位报道，构建了蛋白质异常定位事件数据库，对这些异常定位事件的发生条件和发生过程进行了整理和记录。本项目组综合利用正常对照状态下的蛋白质相互作用网络和基因差异表达谱，对疾病或药物干预下的蛋白质相互作用网络进行估计，并利用图上的机器学习方法，如扩散核条件下的支持向量机，图神经网络等，训练分类预测模型，对蛋白质在复杂疾病如乳腺癌(Breast Cancer)，白血病(Myeloid Leukemia)和肝小细胞癌(Hepatitis Carcinoma)，以及药物干预如硼替佐米(Bortezomib)，曲古菌素A(TSA)和他克莫司(Tacrolimus)条件下的蛋白质亚细胞定位的改变，进行系统的计算预测。由于上述预测过程并不需要任何已知的蛋白质异常定位事件，故在完成全蛋白质组的异常定位预测之后，本项目组采用已有文献中的实验报道对预测结果进行了验证。本项目预测得到的部分蛋白质异常定位得到了已有文献中的实验报道的直接或者间接的验证，证明本项目所提出的方法的有效性。本项目组为顺利完成研究任务，还在蛋白质高精度定位预测，蛋白质序列特征提取和可视化分析工具方面开展了一系列基础性的开发和研究工作。此外，在本项目的主线任务之外，本项目组还在与之相关的长非编码RNA的亚细胞定位预测，长非编码RNA-蛋白质相互作用预测，以及关键长非编码RNA的计算识别等方面开展了一系列研究工作。本项目总计发表学术论文13篇，均为SCI检索的国际期刊论文。