NLRP3炎症小体活化在术后认知功能障碍中的作用及其机制研究

Post operative cognitive decline(POCD), one of most common complications in elderly patients after surgery, affects quality of life seriously, and cause a increase in mortality, but the relative mechanism remains under investitaion. The activation of nucleotide binding oligomerization domain like receptor protein 3(NLRP3) inflammasome induces inflammation, which plays a crucial role in the pathogenesis of numerous central nervous system diseases. Our former research indicated that the activation of NLRP3 inflammasome is closely related with cognitive impairment after surgery, and ribonuclease(RNase) A have a protective effect against cognitive impairment, down-regulation the expression of NLRP3 inflammasome. Thus, we hypothesized that NLRP3 inflammasome is involved in the development of POCD, and RNase A attenuated cognitive impairment through down-regulation the activation of NLRP3 inflammasome. In the present study, we aimed to demonstrate if NLRP3 inflammasome takes part in the pathogenesis of POCD. Secondly, block the activation of NLRP3 inflammasome to research the effect and mechanism of NLRP3 inflammasome activation in POCD. Finally, reveals if NLRP3 inflammasome activation is contribute to the treatment mechanism of RNase A. our research will provide a new insight in understanding the pathology of POCD, which may provide an evidence to develop specific drugs or therapies to reduce impairment associated POCD, and thus improve prognosis.

术后认知功能障碍(POCD)是手术患者常见并发症，造成患者生活质量下降、死亡率增加，但其机制尚不明确。NLRP3炎症小体活化后诱导炎症反应，在多种中枢神经系统疾病中扮演重要角色。我们前期研究发现，NLRP3炎症小体活化与术后认知功能损害存在相关性；核糖核酸酶A可改善术后认知功能损害，下调NLRP3炎症小体的表达。据此提出假说：NLRP3炎症小体参与并调控POCD的发生、发展；核糖核酸酶A通过下调NLRP3炎症小体的活化，从而减轻认知功能损害。为此，本研究拟通过临床和动物实验进一步明确NLRP3炎症小体活化与POCD的关系；通过动物和细胞实验，用不同方式干扰NLRP3炎症小体的活化，阐明NLRP3炎症小体在POCD病理过程中的作用及其机制；最后，明确核糖核酸酶A减轻认知功能损害的机制与NLRP3炎症小体的关系。本课题的顺利实施能够为深刻理解POCD的病理机制、开发治疗药物和方法提供依据。

麻醉手术后，中枢神经系统炎症反应等所致的围手术期神经认知障碍(PND)可造成患者生活质量下降、死亡率增加，但尚无有效的防治措施。NLRP3炎症小体激活后诱导炎症反应，在阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病中扮演重要角色。我们推测，NLRP3炎症小体参与PND的发生发展。.本研究设计临床及动物实验，观察NLRP3炎症小体与认知功能的关系，明确NLRP3炎症小体是否参与PND的病理过程。通过临床试验我们观察到：接受心脏瓣膜置换手术的病人术后血浆NLRP3蛋白及炎症因子表达明显增高；PND患者血浆caspase-1，IL-1β和IL-18水平明显高于非PND患者，回归分析提示手术后即刻血浆NLRP3水平是一个术后认知功能损害的独立危险因素。说明NLRP3炎症小体及其下游的炎症因子过度活化，可能是PND发生发展过程中的一个重要因素。通过动物实验，我们观察到：外周手术诱导血浆和海马中IL-1β的表达增加，激活了外周血中的单核细胞，并增加了外周血单核细胞内IL-1β的水平；手术后血浆及海马NLRP3蛋白表达明显增高，利用AAV-NLRP3脑室注射从中枢抑制NLRP3炎症小体活化，可减轻大脑炎症反应、小胶质细胞激活、神经元损伤、学习记忆功能损伤，表明NLRP3炎症小体参与了PND病理过程，PND的病理过程中，可能存在IL-1R1/NLRP3/IL-1β炎症反应的正反馈机制，阻断NLRP3的激活可能是治疗PND的一个重要靶点。本项目的顺利实施有助于更深刻的了解PND的发病机制，为老年患者PND的预防和治疗提供新的思路及实验依据。.在项目执行期间，发表了SCI收录期刊论文4篇，另有两篇文章在撰写及投稿中；培养了“宁夏青年拔尖人才工程国家级学术技术带头人后备人才”一名；培养了硕士研究生2名；出国访学交流人员一名。