视网膜神经节细胞的信号整合、调制及其机制

神经细胞的信息加工是神经系统实施其功能的基础。本项目将集中研究视网膜神经节细胞的信号整合、调制及其机制。研究将应用多学科技术（各种模式的膜片钳记录、多种形态学技术、钙成像技术等），在正常和特殊的转基因动物的离体视网膜铺片、薄片、分离的单个神经元、培养神经元、膜片等不同层次标本上进行。在thy1-CFP转基因小鼠上从形态和生理特性上鉴定ON型、OFF型神经节细胞的基础上，深入研究电压门控通道Kv、Kir和Ih在神经节细胞树突信号整合中的作用，以及反向传播动作电位如何与这些通道相互作用影响树突的信号整合；研究几种重要的神经调质（褪黑素、钠尿肽和生长抑素）对神经节细胞由抑制性神经递质（GABA和甘氨酸）介导的信号传递的突触前、突触后调控及其机制。这些研究内容处于学科发展前沿，并有自身独立的发现为基础，有望推进对神经节细胞实施其功能的机制的认识，对揭示中枢神经系统信息加工普遍原理有参考价值。

神经细胞的信息加工是神经系统实施其功能的基础。作为中枢神经系统的一部分，视网膜对于中枢神经系统信息加工基本机制的细致分析提供了一个良好的模式系统。本项目应用多学科技术，对视网膜的唯一输出神经元——神经节细胞的信号整合、调制及其机制进行了较细致的研究，取得的主要成果如下。1. 神经节细胞活动的突触前调控：生长抑素（SRIF）通过激活GABA能无长突细胞突触末梢的sst5受体抑制GABA的释放；激活大麻素CB1受体通过压抑无长突细胞和双极细胞的抑制和兴奋性输入，从而调控神经节细胞的功能活动，揭示了CB1受体信号系统调控内层视网膜突触传递的新机制；大鼠ON型和OFF型神经节细胞的自发动作电位发放均受到来自无长突细胞和双极细胞的抑制和兴奋性输入的调控，激活I型代谢性谷氨酸受体可直接调控神经节细胞的兴奋性。2. 神经节细胞兴奋和抑制性受体的调控及其机制：激活σR1受体压抑神经节细胞的NMDA受体的活动；Orexin-A可通过激活不同的orexin受体差异性地调制神经节细胞和无长突细胞的AMPA受体的活动；褪黑素通过激活MT2受体调控神经节细胞的甘氨酸受体电流。对这些受体调控的细胞内信号通路进行了较详细的分析。3. 神经节细胞树突部位的信息整合：激活多巴胺D1受体增强神经节细胞树突兴奋性突触后电位的时间整合，可能通过调控Kir和Ih通道而实现；反向传播的动作电位对神经节细胞树突信号整合特性的调制研究由于设备的原因，还在进行中。此外，我们在研究神经节细胞功能调控的基础上，探索了病理情况下（青光眼和糖尿病视网膜病变）的神经节细胞损伤的机制。本项目研究获得了系列原创性的成果，这些成果对阐明中枢神经系统的信息处理的基本机制提供了重要的启示。本项目已在国际SCI索引杂志发表研究论文和综述19篇（其中2篇发表在影响因子大于7.0的杂志上）；国内核心期刊论文和综述2篇。