Raf-1激酶抑制蛋白RKIP/PEBP1正向调控IL-17诱导的炎症反应及相关分子机制研究

IL-17 has a significant role in driving inflammatory responses to infection of pathogens, allergens, the signaling of IL-17 should be under tight control to avoid persistent harmful inflammation. RKIP play a important role as a master modulator of many pivotal intracellular signaling cascades that control cellular growth, motility, apoptosis, genomic integrity, and therapeutic resistance. However, the understanding of the roles of RKIP in inflammation is poor. Our preliminary research found that RKIP has effect on IL-17 mediated inflammation, and overexpression of RKIP promotes the expression of pro-inflammatory genes such as chemokines, cytokines, downregulation of RKIP inhibits the expression of pro-inflammatory genes. Furthermore, RKIP can enhance the activation of MAPK and NF-κB path- ways induced by IL-17.This proposal will explore the effect and its underlying mechanisms regulating on IL-17 mediated inflammation. The results will helpful to clarify the physiological and pathological function of RKIP. and provide new targets for disease prevention.

IL-17通过诱导细胞产生炎性和趋化因子，抵抗和清除病原微生物感染、维持机体免疫系统稳态，其信号通路受到严密调控。RKIP属于PEBP家族，主要参与调控细胞分化，细胞周期分布等生物学过程，并促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤转移。RKIP在炎症方面的确切作用未有报道。我们前期研究发现过表达RKIP明显促进IL-17诱导的炎症因子的产生；而干扰RKIP的表达则抑制IL-17诱导的炎症因子产生，提示RKIP正向调控IL-17信号效应。本项目拟在此基础上研究RKIP表达在体内、体外对在IL-17诱导炎症反应的作用及机制；明确RKIP促进IL-17介导的炎症反应调控作用，阐明RKIP调控IL-17信号效应的分子机制，进一步明确RKIP分子的生理、病理功能，揭示IL-17信号转导新机制。本项目的完成可为阐明IL-17诱导的炎症相关的免疫稳态维持和精细调控机制提供理论基础，并为相关疾病防治提供新靶点。

Th17细胞可分泌IL-17并与组织中的上皮细胞、内皮细胞、巨噬细胞、小胶质细胞、神经外胚层细胞上的IL-17R结合诱导其炎症因子的产生。自身免疫性疾病中的IL-17信号通路机制有待进一步阐明。本研究发现RKIP基因缺失可明显降低小鼠EAE发病的临床评分，降低中枢神经细胞的炎症和抑制炎症细胞CD11b+Gr-1+中性粒细胞的浸润，但是RKIP并不影响T细胞亚群的分化。T细胞过继回输实验进一步证实RKIP在促进EAE发病过程中的作用。进一步机制研究发现在星形胶质细胞和其它上皮细胞中都证实抑制RKIP的表达可以抑制IL-17诱导的炎症因子的表达。抑制RKIP的表达可减弱IL-17R-Act1 的结合从而抑制IL-17诱导的NF-κB/P65、MAPK等信号通路的活化。RKIP注要通过促进IL-17R-Act1复合物的形成从而促进IL-17信号通路的活化。同样地在其它IL-17诱导的炎症，如IL-17诱导的肺炎和腹膜炎中，RKIP的敲除都可以明显降低炎症的程度和抑制炎症和趋化因子的表达。本研究主要探讨RKIP促进IL-17介导的炎症反应的具体分子机制，进一步明确RKIP分子的生理、病理功能。