微血管疾病精确定位光动力医疗的基础研究

Photodynamic therapy has already become the primary treatment of common microvascular diseases. According to the characteristics of microvascular targets and drug-delivery via intravenous injection, we designed, synthesized and selected special hypocrellin derivatives which are readily delivered via intravenous injection and exhibit much higher photodynamic activity than their parents. For photodynamic therapy of microvascular diseases on face or vital organs, such as retinas, it is ideal to remove the abnormal microvasculatures selectively but not to hurt the normal tissues, i.e., the treatment should be accurately targeted. In this project, a novel idea was proposed to achieve the accurately targeted treatment by taking advantages of the photobleaching and diffusion properties of hypocrellins. To obtain the photobleaching kinetics by studying hypocrellins under irradiation in different microenvironments and the diffusion kinetics by observing the time-dependent distribution of hypocrellins in and outside of the microvasculatures in vivo. Based on the kinetic properties, an appropriate program for accurately targeted treatment for microvascular diseases will be proposed.

光动力疗法已成为治疗一些常见微血管疾病的首选疗法，前期根据微血管类疾病的病灶和给药特点，设计、合成了可以直接静脉注射给药、生物光动力活性大大高于母体的竹红菌素衍生物。对于面部和重要器官（如视网膜）的微血管类疾病，选择性封闭畸生微血管网络，而不伤及正常组织的精确定位治疗是理想的结果。本项目提出利用竹红菌素光漂白性质和溢出血管外的扩散性质，实现精确定位光动力治疗的新思路。通过研究竹红菌素光敏剂在不同微环境下的光漂白性质，获得竹红菌素光敏剂光漂白速率等动力学数据；利用活体动物实验研究竹红菌素光敏剂在体内静脉注射后，在血相中分布和向血管外周边组织扩散的动力学特性。根据光敏剂光漂白和扩散动力学，选择适当的光动力治疗光照时机和光照时间，为利用竹红菌素光敏剂实现微血管靶向精确定位光动力治疗提供基础依据。

光动力疗法已成为一些常见微血管疾病的首选疗法，但目前临床可用的光敏剂仍严重匮乏。竹红菌素光敏剂具有高光动力活性、低毒等理想光敏剂的特性，同时其主吸收峰位置光对组织的穿透深度与微血管疾病的病灶深度相符，所以该类光敏剂非常有潜力开发成微血管疾病光动力医疗的个性化药物。对于竹红菌素用于微血管疾病的光动力医疗，如何实现其光动力作用选择性的封闭病灶微血管网络，而减少对周边正常组织的损伤是一个亟待解决的关键性问题。本项目希望通过研究竹红菌素光敏剂向血管外扩散和光漂白的动力学，来实现其微血管疾病的精确定位光动力医疗。我们选取活体大鼠的肠系膜血管为模型，研究了不同竹红菌素光敏剂静脉注射后在血管内分布、药物扩散出血管和光漂白动力学，结果表明:不同于竹红菌乙素，脂水双亲的17位氨基戊磺酸取代的竹红菌素衍生物（PENSHB）扩散出血管外的大部分是光敏剂的无光活性的漂白产物，因此PENSHB比母体竹红菌素更为适合微血管疾病的光动力医疗；根据获得的光敏剂分布、扩散和漂白动力学数据，提出PENSHB微血管疾病的临床光动力治疗策略为给药后即刻照光，照光时长不超过5 min。并进一步应用该治疗策略进行体内光动力医疗，结果表明，用最佳光疗策略进行光动力医疗后，PENSHB在体内的光动力效应远强于或对周边视网膜-脉络膜组织的损伤程度远低于用其他策略进行光疗后的结果。因此，该生物学实验很好的验证了用竹红菌素光敏剂在体内向血管外扩散和光漂白的动力学，来筛选适合其光动力医疗临床策略方法的可行性。另外的，本项目还研究了竹红菌素脂质体的体内生物学效应，并将结果与已商品化的光动力药物维替泊芬的结果进行比较，得出竹红菌素不仅光动力治疗效果远远好于维替泊芬，且对周边正常组织的损伤程度远低于维替泊芬，该实验首次从生物学的角度证明了竹红菌素光敏剂是适合微血管疾病光动力医疗的药物。