IRE1α-XBP1通路调控细胞衰老相关分泌表型介导胃癌化疗耐药的作用与机制研究

Currently, resistance to chemotherapy in gastric cancer is the clinical problem urgent to be solved, and recent study suggests that its mechanism involves chemotherapy-induced cellular senescence and associated secretory phenotype (SASP). However the initiation and regulatory mechanism of SASP remains unclear. Our previous study found that in tumor tissues from gastric cancer patients of which the neoadjuvant chemotherapy proved ineffective, the unfolded protein response (UPR) pathway is activated with significantly increased expression of SASP-related factors, such as IL-6、IL-8 and TNF-α. Furthermore, blocking the key UPR pathway IRE1α-XBP1 can suppress chemotherapy-induced cellular senescence, reducing the secretion of SASP. We plan to verify the role of IRE1α-XBP1 pathway in regulating SASP, elucidate the molecular mechanism from four different aspects concerning clinical samples, animal models, and cellular signaling, and exploring the method of blocking the UPR pathway to reverse resistance to chemotherapy in gastric cancer both in vivo and in vitro. Our work will provide a better understanding of the mechanism of chemotherapy resistance in gastric cancer and the regulatory mechanism of SASP, and help us explore promising treatment regimens.

胃癌化疗耐药是当前亟待解决的临床难题，新近研究提示其发生机制涉及化疗诱导的细胞衰老及其伴随的衰老相关分泌表型（SASP），但SASP的启动和调控机制不清。我们前期研究发现，胃癌新辅助化疗无效的患者，其肿瘤组织内未折叠蛋白反应（UPR）呈激活状态，伴随SASP相关因子的表达显著升高；而阻断UPR中IRE1α-XBP1通路可以抑制化疗诱导的细胞衰老，降低SASP的分泌。本课题拟从临床样本、动物模型、细胞和信号四个层面验证IRE1α-XBP1通路调控SASP的作用，阐明相关分子机制，通过体内、外实验探索阻断UPR通路以逆转胃癌化疗耐药的新方法，为进一步深入认识胃癌化疗耐药的发生及SASP的调控机制，丰富理论认识，提供实验数据；为寻找新的抗肿瘤治疗靶点，从而更有效地抑制胃癌化疗耐药开拓新的领域和空间。

胃癌化疗耐药是当前亟待解决的临床难题，新近研究提示其发生机制涉及化疗诱导的细胞衰老及其伴随的衰老相关分泌表型（SASP），但SASP的启动和调控机制不清。我们前期研究发现，胃癌新辅助化疗无效的患者，其肿瘤组织内未折叠蛋白反应（UPR）呈激活状态，伴随SASP相关因子的表达显著升高。本项目的研究中，我们首先尝试在体外以梯度浓度的临床常用胃癌化疗药物对胃癌细胞进行处理，检测细胞衰老及SASP因子的表达，成功构建阿霉素及紫杉醇诱导胃癌细胞衰老模型。在此基础上，我们在衰老模型中加入梯度浓度的二甲双胍，发现其可以剂量依赖性的抑制阿霉素诱导的胃癌细胞衰老及SASP效应。通过对二甲双胍经典药理学机制的分析，推测化疗诱导的细胞衰老及其伴随的SASP效应可能与氧化应激及UPR相关。.为了验证该科学假说，我们首先检测了在紫杉醇诱导的胃癌细胞衰老模型中PERK、ATF6α和IRE1三条UPR经典通路的活化情况。结果表明，在衰老模型中PERK通路处于激活状态，而另外两条通路处于非激活状态，提示PERK通路可能参与了衰老的发生。进而，我们通过PERK通路特异性的小分子抑制剂及shRNA干扰两种方式分别阻断PERK通路，发现其可以抑制紫杉醇诱导的胃癌细胞衰老，同时伴随SASP因子IL-1α、IL-6、IL-8、CXCL1的表达下调，提示PERK通路的激活可能参与了化疗诱导的胃癌细胞衰老及SASP效应。该研究为进一步揭示化疗诱导的细胞衰老及SASP效应的分子机制提供了可靠的实验数据，为临床逆转胃癌化疗耐药提供了新思路。相关研究成果发表学术论文2篇，获批国家实用新型专利1项，目前正在积极转化中。