PDE4抑制剂对变应性鼻炎黏膜炎症中TLR2和TLR4信号通路的调控

Phosphodiesterases (PDE4) inhibitors are the important drugs to treat chronic inflammatory diseases, such as asthma. However, the researches regarding PDE4 inhibitors and allergic rhinitis（AR）are so far lacking. We have found that TLR2 and TLR4 were significant higher in nasal mucosa of patients with AR vs control subjects. Allergens have proven to result in allergic disease via TLR2/TLR4-dependent signaling in animal models. Thus, as the first line of defense against invading Aeroallergens, the activation of TLR2/TLR4 signaling may be induced by allergens might lead to aggravating the allergic inflammation of the nose. We hypothesize that PDE4 inhibitors could regulate TLR signaling of nasal mucosa in AR. This study is aimed to investigate the regulation of PDE4 inhibitors on TLR2/TLR4 signaling in AR nasal epithelial cells，and explore the potential target by using related blockers. In addition, the results will be further verified in animal model. Our results might contribute to a novel approach to treating AR.

磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂因其抗炎作用，已成为哮喘等慢性炎症性疾病的治疗靶点。但近年来关于PDE4抑制剂和变应性鼻炎（AR）的研究少有报道。本课题前期发现AR患者鼻黏膜组织TLR2和TLR4表达增高；有研究报道变应原可通过活化TLR2和TLR4信号通路诱导动物模型的变应性疾病。因此，TLR2和TLR4作为抵御外界气传变应原的第一道防线，其信号通路在AR鼻黏膜慢性炎症的持续中具有重要作用。我们推测PDE4抑制剂很可能通过调控TLR2、TLR4信号通路来实现对鼻黏膜变应性炎症的干预。本课题拟探讨PDE4抑制剂对AR鼻黏膜上皮模型TLR2、TLR4信号通路的调控作用，并通过沉默/上调Epac以及阻断PKA探索其调控途径，随后在AR动物模型进行验证，证实PDE4抑制剂对AR慢性炎症中鼻黏膜上皮TLR2、TLR4信号通路的调控机制，为临床治疗AR提供新的思路和线索。

磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂因其抗炎作用，已成为哮喘等慢性炎症性疾病的治疗靶点。但近年来关于PDE4抑制剂和变应性鼻炎（AR）的研究少有报道。Toll样受体（TLRs）作为抵御外界气传变应原的第一道防线，TLR2和TLR4信号通路在AR炎症起始和持续有重要作用。本研究建立AR人原代鼻黏膜上皮细胞模型，采用qRT-PCR、Western blot、ELISA等技术，分别研究选择性PDE4抑制剂（roflumilast）对TLR2和TLR4信号通路的调控作用；探索环磷酸腺苷直接激活的交换蛋白（Epac）在AR炎症中的作用，以及Epac在PDE4 抑制剂调控TLR4信号通路中的作用；进一步研究了蛋白激酶A（PKA）在PDE4 抑制剂调控TLR4信号通路中的作用。我们发现roflumilast对AR鼻黏膜上皮细胞模型的TLRs信号通路存在调控作用。它不仅能下调鼻黏膜上皮细胞模型中TLR2信号通路相关因子的表达，也能下调TLR4信号通路相关因子的表达。基于TLR2和TLR4信号通路在AR炎症持续中的重要作用，可以推测 roflumilast对AR炎症存在抑制作用。同时，由于其对糖皮质激素疗效有正性作用，roflumilast着有潜在的临床应用前景。同时，Epac的活化对TLR4信号通路有抑制作用。表明Epac在AR变应性炎症呈现出抗炎作用。但Epac在PDE4抑制剂调控TLR4信号通路中并未起到决定性作用。阻断PKA可影响PDE4抑制剂对TLR4信号通路的调控，因此，PKA是可能的PDE4抑制剂调控AR炎症的作用靶点。这些结果为调控变应性炎症，临床上进一步治疗AR提供了新的策略。