含氟有机化合物的氧化性脱羧构建C-CF2键反应的研究

Based on our initial discoveries on Ag-catalyzed oxidative decarboxylation of difluoroacetates for radical gem-difluoromethylenation/cyclization cascade for the synthesis of gem-CF2 containing phenanthridines, this proposal will be focused on the study on the transition-metal catalyzed oxidative decarboxylation of fluorine-containing carboxylic acids and the investigation of the reactivity of difluoromethyl radicals. The construction of a variety of potential bioactive gem-CF2 containing hetero-cyclic compounds, the formation of gem-CF2 linked non-identical twin drugs, as well as the reaction of decarboxylative difluoromethylated cross-coupling will be investigated. The understanding of the mechanism of the oxidative decarboxylation gem-difluoromethylenation will play an important role in this work. This transition-metal-catalyzed oxidative decarboxylative gem-difluoromethylenation might reasonably be expected to become a novel and convenient synthetic strategy for constructing gem-difluoromethylenated compounds, due to the stability, easy availability of difluoroacteates and catalyst, the mild experimental conditions and the wide functional group compatibility. The development of transition-metal catalyzed oxidative decarboxylation-difluoromethylenation will be synthetic useful and theoretically interesting.

我们在前期工作中发现了在银催化条件下、含氟羧酸发生氧化性脱羧，实现了有机分子的二氟烷基化反应。本项目将以优化含氟羧酸衍生物的制备方法为出发点，着重开展在过渡金属作用下、含氟羧酸衍生物的氧化性脱羧反应的研究，探索二氟烷基自由基中间体的反应活性，开展少碳的、C-CF2 键构建的脱羧-二氟烷基化反应方法学研究，实现通过串联反应构建一系列以 gem-CF2 为桥键、具有特殊化学结构或潜在生物活性的含氟有机分子和双药性异分子孪生药物，并深入开展含氟化合物的氧化性脱羧-二氟烷基化反应机理的研究。该项目的系统研究将有助于深入认识和理解含氟羧酸参与的氧化性脱羧-二氟烷基化反应，具有较重要的理论研究价值和应用开发前景。

本项目完成了一系列含氟菲啶、含氟吲哚酮的串联反应、并实现了缺电子含氮杂环化合物的直接C-H活化、高选择性的芳环间位以及脱羧自偶联等一系列反应的研究工作，完成了含氟羧酸衍生物在氧化性脱羧条件下，实现少碳的、C-CF2化学键的构建，并对相关反应机理进行了深入探讨和研究。高效产生偕二氟烷基自由基，并通过一系列的化学反应，构建了多种类型的、具有潜在生物活性的含氟菲啶、吲哚酮、并实现了缺电子含氮杂环化合物的直接C-H活化、高选择性的芳环间位、脱羧自偶联，并构建了一系列结构新颖的偕二氟烷基化的杂环化合物。为在药物分子或其他生物活性分子的偕二氟烷基化反应提供了理论支持和实验技术手段。初步探索了不对称偕二氟烷基化反应的探索研究，为下一步的手性氟烷基化反应的研究打下了坚实基础。在本项目的实施过程中，完成近6300个化合物的制备、结构表征，其中约570个化合物是新化合物。