肼类化合物抑制羰基应激及抗衰老的作用研究

体内存在的内源性醛类如甲醛、丙二醛和丙烯醛等浓度上升，形成羰基应激，这些醛类可与蛋白质或DNA形成不可逆交联产物，导致细胞和组织功能障碍，成为衰老及衰老相关疾病启动和发展的重要因素。肼类化合物不仅可与醛类物质高效结合，还能抑制醛类的生成酶之一胺氧化酶的活性，可同时在两个途径上降低内源性醛类浓度。现有研究表明苯乙肼、肼屈嗪等肼类化合物可在体外和体内系统中消除甲醛、丙烯醛等醛类毒性。本课题组已对肼类化合物结合清除醛类物质及抑制胺氧化酶活性开展了一系列工作，现拟在前期工作基础上对多种肼类化合物进行筛选，选择与醛类结合率高、对胺氧化酶活性抑制效果好的肼类化合物，从细胞和整体动物水平研究肼类化合物的抗衰老作用。该课题的研究可进一步认识内源性醛类和羰基应激在衰老中的作用，同时探讨肼类化合物潜在的抗衰老效应，为抗衰老研究提供新思路。

体内存在的内源性醛类如甲醛、丙二醛等，一旦醛类水平升高，可形成羰基应激，导致细胞及组织损伤，这可能参与衰老相关疾病的发生发展。肼类化合物不仅可与醛类物质高效结合，还可抑制一类醛生成酶活性，因此可从两个途径上降低内源性醛类浓度。本课题研究合成醛类生成酶SSAO活性抑制LJP1207、2-amino-3-phenylpropanehydrazide，并进行活性抑制实验。同时通过使用肼类化合物进行抗肿瘤及抗衰老研究，结果表明，肼类化合物氨基脲、肼屈嗪有显著的抗肿瘤作用，其机制与减少CD11b+细胞和Gr-1+细胞浸润及抑制血管增殖有关。该课题研究同时建立了生物样本中LJP1207及前列腺素E2的分析方法，为药效研究建立基础。氧化损伤与老年性疾病相关，本实验室观察了氨基脲敏感型胺氧化酶（SSAO）催化其底物甲胺（MA）、苯甲胺（BZA）的氧化脱氨生成的代谢产物反应是否引起对诱导分化成熟3T3-L1脂肪细胞的氧化应激作用损伤。结果表明：不同浓度MA或BZA作用细胞4 h对细胞活力无显著影响（P>0.05）；0.5 mmol/L MA或BZA孵育后，细胞产生的活性氧显著增高；在成熟脂肪细胞中，MDA的含量增加，而SOD、GSH的活性和含量减少，与阴性对照组相比，差别有统计学意义（P<0.05）；在未经诱导分化的前脂肪细胞中，MA、BZA的作用下，MDA、SOD和GSH的变化不明显（P>0.05）。说明SSAO可能通过其介导的氧化脱氨反应引起3T3-L1脂肪细胞产生氧化损伤应激。该课题研究成果表明，肼类化合物可通过抑制醛生成酶SSAO，发挥抗肿瘤及抗氧化作用。