严重烧伤呼吸肌凋亡及其机制的研究

严重烧伤病人常伴随呼吸功能障碍。呼吸肌是完成外呼吸功能的动力，呼吸肌萎缩可导致呼吸减弱，通气不足，抑制咳嗽反射，使肺部感染的机会增加，呼吸机脱机困难，严重时可导致呼吸衰竭，甚至死亡。烧伤后呼吸肌萎缩的机制仍不清楚。已有研究表明，细胞凋亡通路的活化在分解代谢状态下骨骼肌萎缩中发挥重要作用，并且其作用发生在蛋白降解之前，但烧伤后呼吸肌凋亡及其发生的机制目前国内外还未见有报道。本项目拟通过动物实验和细胞培养，采用多种细胞生物学和分子生物学方法，研究烧伤后膈肌（最主要的呼吸肌）凋亡的变化及其与膈肌萎缩、功能障碍的关系。在此基础上进一步探讨膈肌凋亡发生的机制及起主导作用的凋亡信号通路，并探讨凋亡信号通路关键蛋白酶caspase-3与骨骼肌蛋白降解的泛素-酶体蛋白途径的关系。从而进一步阐明严重烧伤后呼吸肌萎缩的机制，为寻找新的治疗靶点提供理论依据。

呼吸功能障碍是严重烧伤常见并发症和主要死亡原因之一。呼吸肌是完成外呼吸功能的动力，呼吸肌萎缩可导致呼吸减弱、通气不足、咳嗽反射抑制、肺部感染增加、呼吸机脱机困难，严重时可导致呼吸衰竭，甚至死亡。膈肌是最主要的呼吸肌，承担了外呼吸动力的60%～80%。本研究发现：①严重烧伤大鼠膈肌出现肌萎缩，表现为肌肉重量下降和肌纤维横断面积减小。②膈肌离体检测发现膈肌功能障碍，表现为肌收缩力和疲劳指数均显著下降，这可能是严重烧伤呼吸功能障碍的重要原因之一。③烧伤后膈肌内核凋亡增加是膈肌萎缩的重要原因，死亡受体通路、线粒体通路及其他凋亡分子参与了膈肌核凋亡的发生。④烧伤后膈肌蛋白降解增强是膈肌萎缩和功能障碍的又一原因，表现为泛素-蛋白酶体、casapse-3、钙蛋白酶表达和活性显著增强，凋亡信号通路活化和氧化应激是蛋白降解增强的重要机制。⑤烧伤后膈肌内JAK/STAT3信号通路激活，它在烧伤后呼吸肌萎缩和功能障碍中的调控作用尚有待进一步研究。本研究首次对严重烧伤后呼吸肌萎缩和功能障碍及其可能的分子机制进行了探讨，有助于深入理解其发生和发展过程，为寻找新的治疗靶点提供依据。