阻断耐受性树突状细胞TLR2通路保护胰岛β细胞研究

在正常情况下，耐受性树突状细胞(Tol-DC)诱导调节性T（Treg）细胞及负性调节细胞因子产生，抑制T细胞杀伤胰岛β细胞，从而抑制自身免疫性糖尿病的发生发展。部分自身胰岛β细胞通过TLR2通路诱导Tol-DC转化，失去负调节功能，诱导自身应答产生。所以Tol-DC成为抑制自身胰岛β细胞损伤的关键。本课题组前期工作证实，阻断TLR2通路可促进Tol-DC负调节及对胰岛β细胞保护作用。本项目拟深入研究TLR2通路对Tol-DC 保护胰岛功能的影响，具体包括①观察TLR2通路对自身胰岛抗原诱导的Tol-DC转化的影响；②揭示TLR2 阻断Tol-DC 灌注在糖尿病小鼠发病及胰岛重建的作用；其意义为：①为阐明天然免疫在IDDM 发生发展中的作用提供实验依据；②为建立以TLR2为靶点的IDDM治疗提供新的思路与手段；③ 为揭示天然免疫在其他自身免疫病中的作用与规律提供借鉴

正常情况下，耐受性树突状细胞(Tol-DC)诱导调节性T（Treg）细胞及负性调节细胞因子产生，抑制T细胞杀伤胰岛β细胞，从而抑制自身免疫性糖尿病的发生发展。部分凋亡自身胰岛β细胞通过TLR2通路诱导Tol-DC转化，失去负调节功能，诱导自身免疫损伤，所以Tol-DC成为抑制自身胰岛β细胞损伤的关键。本研究以耐受型树突状细胞（Tol-DC）介导的免疫耐受为研究对象，研究凋亡胰岛β细胞如何通过TLR2通路转化Tol-DC及其干预措施。体内外研究均证实：凋亡胰岛β细胞对Tol-DC的多次刺激，通过TLR2活化NF-κB及STAT1信号通路，转化Tol-DC为自身反应性DC，高表达抗原提呈相关分子，产生大量促炎症因子，形成针对自身胰岛β细胞的免疫应答，造成免疫损伤。我们利用TLR2胞外段模拟肽及TLR2胞外段特异性抗体，阻断凋亡胰岛β细胞对Tol-DC的激活作用，有效抑制了胰岛自身β细胞免疫损伤的发生发展，保护了胰岛重建，为探索通过诱导并维持Tol-DC免疫耐受，保护移植的胰岛β细胞以及内源性再生的胰岛β细胞，重建其功能开辟新的途径，从而为治疗IDDM提供了新的思维以及实验依据。