钛金属弹性形变对细胞生物学行为的影响及生物力学仿生支架构建

Titanium is one of most commonly used materials in the orthopedics. Traditional titanium implant research mainly focused on the alloy composition improvement, metal surface modification, etc. There are few studies that focus on the relatationship between the physical deformation of the titanium and the bone tissue regeneration. Early research has shown that titanium under certain stress can occur elastic deformation, but it is unkonwn whether the deformation will affect the biology behavior of the osteoblast and stem cells, and how to control the deformation to promote the osteogenic differentiation of the stem cells. Therefore, in this study we will test the elasticity variable of the different titanium alloy, observed the changes of the biological behavior of the cells caused by the elastic deformation of the titanium alloy in different frequency, cycle, and the size of the compressive stress, and explore molecular mechanism of the changes. We also will control the change of the cytoskeleton through the nano-modification on the metal surface. Thus, we can obtain materials with the best elastic characteristics and nanotopography. Based on the reults, the titanium alloy stents will be built using 3D printing technology. The structural parameters and geometry of the stents will be explored in order to make the elastic deformation of the stents under the cyclic stress be able to promote cell differentiation and proliferation, realize the biomechanically bionic production of titanium metal stents and finally to improve the integration of metal - bone interface and bone tissue regeneration.

传统对于钛金属植入物的研究主要集中在合金成分改良、金属表面改性等方面，缺乏对钛金属物理形变与骨组织再生的研究。钛金属在一定应力作用下会发生弹性形变，但这种形变所引起的力学信号是否会影响粘附在其表面的成骨细胞和干细胞的生物学行为发生变化，如何控制这种信号使细胞向有利于骨再生的方向分化至今未见报道。因此，本研究将测试不同成分钛合金的弹性形变量，观察在不同频率、周期和大小的压应力条件下金属弹性形变对表面细胞生物学行为的影响及其分子机制，并通过金属表面纳米化修饰辅助控制细胞形变，进而获得能诱发细胞发生定向分化的最佳合金成分及纳米形貌。根据上述结果，利用直接3D金属打印技术构建钛合金支架，探索最佳支架结构参数，以便使支架在具备充分力学强度的同时，能够将外部循环应力造成的弹性形变转变为有利于细胞分化、增殖的细胞骨架改变，实现对钛金属支架的生物力学仿生制作，达到促进金属-骨界面整合和骨组织再生的目的。

钛金属植入物是目前临床应用最广泛的金属植入物，以往对金属植入物的研究主要集中在材料成分及元素配比，表面涂层等方面，缺乏对钛金属植入物在体内产生生物力学形变与骨组织再生的研究，尚未在生物力学层面对金属植入物进行骨再生及骨修复研究。钛金属植入物在体内生物力学刺激下会产生微形变，这种生物力学诱导下的形变是否会影响植入物表面粘附细胞尤其是干细胞的成骨分化仍不清楚。我们以钛金属在力学刺激下的弹性形变作为研究关键，依托自主研发的钛金属力学加载装置，首先探究不同频率、周期和大小的压应力刺激对骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨分化的影响，在研究范围内确定促进BMSCs成骨分化的最佳压应力参数是5Hz，30分钟每天，0.9%的弹性形变。同时，在分子机制层面，我们证实FAK-ERK1/2-RUNX2信号轴在其中发挥关键作用。此外，我们发现对钛金属表面进行纳米形貌制备有助于协同刺激BMSCs的成骨分化。最为重要的是在针对钛金属弹性形变及其表面纳米形貌的研究过程中，我们发现以F-actin为核心的细胞骨架在诱导BMSCs成骨分化过程中发挥着重要作用，后续实验证实了F-actin参与调控BMSCs生物力学响应。基于上述实验结果，利用有限元分析软件，我们设计研究了五种不同规格的生物力学仿生支架，并研究其促进BMSCs成骨分化的作用。本课题研究成果将为植入物基础研究提供新的角度和思路，为金属植入物设计和组织工程支架设计提供理论基础。