有氧运动改善早期老年痴呆症患者脑血流灌注和脑功能的生理和分子机制研究

Chronic brain ischemia plays an important role in the degeneration and loss of neurons in Alzheimer's disease (AD). We found in our pilot studies that cerebrovascular autoregulatory dysfunction and reduction of cerebral blood flow happenbed in the early stage of AD, i.e. mild cognitive impairment (MCI), but cerebral blood flow would be improved after aerobic exercise. Hence we hypothesized that aerobic exercise training may retard the cerebrovascular and brain impairment even if it is started in MCI stage. In first part of this project, we plan to use transcranial Doppler ultrasound, transfer function measurements and functional magnetic resonance imaging (fMRI) to study whether there are beneficial effects of aerobic exercise training in patients with MCI and APP/PS1 transgenic AD mice to test if the brain perfusion, cerebral vascular regulatory and cognitive function, brain construction and cerebrum activation patterns will be improved. In the second part of the project, we plan to use cDNA microarray, real-time quantitative PCR and immunohistochemistry to observe changes in gene expression profiles of angiogensis and neurogenesis, concentrations of AD molecular biomarkers and vasodilator substances in the brain of AD mices or in the blood of MCI patients. In this project we explore the protective effects of aerobic exercise on brain fuction in early AD and the underpinning mechanisms of improvement of brain perfusion and neurogenesis, and reductcion of deposit of Aβ peptide by aerobic exercise, and try to find novel potential therapeutic targets and to provide new clues for the AD prevention strategy.

慢性脑缺血是老年痴呆症(AD)中神经元变性丢失的重要原因。我们的初步研究发现AD早期即轻度认知障碍(MCI)的患者即存在脑血管调节功能受损、血流量减少，而有氧运动训练后MCI患者的脑血流量增加。我们预测从MCI阶段开始有氧运动训练将减缓脑血流灌注和大脑功能的损害。本项目首先应用多普勒超声、传递函数计算和功能性磁共振成像等手段，观察有氧运动训练能否改善MCI患者和APP/PS1转基因AD小鼠的脑血流灌注及脑血管调节功能、认知功能和脑组织结构和激活模式，然后应用表达谱基因芯片筛选、Real-time PCR和免疫组织化学等技术检测有氧运动训练后AD小鼠脑组织及MCI患者血液中血管和神经生成相关基因表达、AD分子标志物和扩血管物质等含量的变化；以期从改善脑血流灌注、促进神经再生和抑制Aβ多肽沉积等方面揭示有氧运动保护早期AD患者的脑功能的机制，探索AD治疗新靶点，为制定AD防治策略提供新的依据。

已有多项人体研究和动物实验证实体能训练能够改善阿兹海默症（AD）患者的神经重塑和认知功能，但是其机制尚不明确。本项目首先应用Morris水迷宫试验、免疫荧光双重染色激光共聚焦显微镜和全基因组及miRNA表达谱研究法等技术，对照研究了为期20周的有氧运动训练对APP/PS1转基因AD小鼠的认知功能、海马组织免疫组织化学和全基因组表达mRNA及microRNA的变化，发现有氧运动组小鼠的认知功能、免疫功能均明显优于非有氧运动组，其海马组织中反映脑组织结构异常的神经缠绕和反映炎性病变严重程度的小神经胶质细胞的数量都远远少于非有氧运动组，反映组织代谢活跃程度的尼氏小体相对较多，其嗅觉、视觉及其它与认知功能相关的基因表达也明显的高于非有氧运动训练组，相对接近于正常对照组。.本项目也对AD早期即轻度认知功能障碍（MCI）的患者的认知功能、血流灌注及脑血管调节功能等指标在为期6个月有氧运动前后进行了对照研究，发现在有氧运动训练前，MCI患者的脑血流灌注明显低于同龄对照组，而其脑血管循环张力和阻抗高于对照组，但脑血管二氧化碳反应性反高于对照组，而在相对短时期的有氧运动训练之后，其认知功能、心脑血管稳定性和脑血流都有明显的改善，因此我们推断有氧运动训练能改善MCI患者脑血流灌注、促进神经再生和抑制Aβ多肽沉积等方面，初步揭示有氧运动保护早期AD患者的脑功能的机制，为制定AD防治策略提供了新的依据。.本项目基本按期完成了实验设计的目标和任务，对有氧运动训练对老年痴呆症动物模型和早期患者的脑组织血流灌注、脑组织营养与代谢、细微解剖结构与功能以及脑血管调节能力的影响及其中的机制进行了初步的探讨，实现了阶段性的研究目标，撰写并发表了部分研究成果，目前已有一篇中文论著发表尚有数篇SCI和中文论著正在投稿之中。