端粒功能障碍条件下Wip1对肝再生的影响

Telomere and human aging are associated with many degenerative diseases. The occurrence and development of hepatic diseases are found to be associated with the telomere shortening according to the clinical studies. The telomere shortening might activate the cell signal pathway of p53 and induce the aging of hepatic cells,and then inhibit the liver regeneration. However,the details of molecular regulation are still not elucidative. Wip1, a kind of phosphatase, can be reverse feedback of p53 through the dephosphorylation,and has a significant function in the maintenance of the cell steady-state after DNA repair.Our previous studies indicate that Wip1 plays an important role in the liver regeneration. So we speculate that Wip1 might involve in the liver regeneration in the telomere dysfunctional mice. In this study, we'll seek to elucidate the function of Wip1 in the liver regeneration of the normal and telomere dysfunctional mice.Analysis the function of Wip1 in liver regeneration of the telomere dysfunctional mice might be useful to understand the mechanism of the telomere dependent aging in tissues or organs, which can provide the experimental data for the prevention of liver failure diseases and the anti-aging research.

端粒与人类衰老和多种退行性疾病相关。临床研究发现，肝脏疾病的发生发展与端粒缩短相关。动物实验研究证实，端粒缩短可能通过激活p53信号通路导致肝细胞衰老，抑制肝组织再生，但其具体的分子调控机制有待进一步研究。磷酸酶Wip1是p53信号通路的负反馈调节因子，在细胞稳态维持中发挥着重要的作用。我们前期实验结果提示，Wip1对肝再生有重要的调控作用。因此，我们推测在端粒缩短的条件下，Wip1可能参与了对肝再生的调控。本课题拟通过多种基因敲除小鼠模型，在端粒功能正常和端粒功能障碍两种状态下，探讨Wip1对肝再生的影响，明确Wip1在端粒功能障碍抑制肝再生中的作用。本研究有助于了解肝脏疾病发生发展的分子机制，为防治肝脏相关疾病和抗衰老研究提供实验依据。

肝脏是人体中具有最强再生能力的组织器官，然而在许多急慢性肝病中，仍然会出现肝细胞再生抑制导致再生不足，严重影响健康甚至生命。因此，寻找有效的促进肝再生药物成为以上临床急慢性肝脏病人的需要。p53依赖的去磷酸化酶1 (Wip1)为原癌基因，可通过去磷酸化p53及其他肿瘤抑制因子的方式促进细胞增殖。在肝脏增殖过程中我们发现Wip1蛋白发挥了抑制细胞增殖的新作用。Wip1蛋白缺失可加速小鼠肝脏三分之二切除术后肝脏再生。且该作用依赖于去磷酸化雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1) 信号通路的激活。除此之外，我们还证实Wip1可以和mTORC1蛋白直接相互作用并且去磷酸化mTORC1。在Wip1缺失小鼠再生肝脏中Wip1经典下游通路p53-p21也被激活，缺失p53可进一步加速Wip1缺失小鼠肝脏再生，由此可见在肝脏再生过程中，Wip1起到了双刃剑的作用，一方面通过激活mTORC1信号通路促进肝脏再生，一方面通过激活p53-p21信号通路抑制肝脏再生，mTORC1蛋白的促进作用强于p53抑制作用。此外，我们还发现Wip1小分子抑制剂CCT007093可促进肝脏再生并且提高大部分切肝术后小鼠生存率。综上所述在本项目研究中我们首次发现mTORC1为Wip1直接靶标蛋白，在部分肝脏切除术后抑制Wip1可激活mTORC1信号通路促进肝脏再生。本项目发现为临床急性肝损伤，小肝移植等肝脏再生不足疾病的治疗研究提供了直接的靶向候选药物。本项目研究结果发表在国际肝脏研究一级杂志Hepatology 上。