线粒体三功能蛋白酶α亚基的调变在高血压心肌肥厚中的意义

最近我们在基于定量蛋白质组学（DIGE）的自发性高血压大鼠（SHR）线粒体蛋白质表达的分析中发现，参与线粒体脂肪酸代谢的三功能蛋白酶α亚基（Hadha）在SHR中表达明显减少，进一步地我们发现，该蛋白的下调伴发了在蛋白质水平的剪切。由于Hadha是线粒体的能量代谢中的关键酶组分, 其调变可能导致线粒体能量代谢的障碍。基于我们的这些原创性的发现, 本课题拟深入研究Hadha肥厚心肌中下调的分子机制及其在心肌肥厚发生发展中的病理生理学意义，有可能为探讨原发性高血压心肌肥厚的病理机制和临床诊断和治疗提供新的有价值的线索。

我们前期研究发现SHR大鼠在后负荷未增加前，左心室肌就有发生肥厚改变，并发现参与线粒体脂肪酸代谢的三功能蛋白酶α亚基（Hadha）在其左心室肌细胞中表达明显减少。本研究在体外对前期的结果进行了验证，观察到Hadha蛋白水平下调，且这种下调不是发生在翻译水平，而是在翻译后修饰水平。为进一步探索Hadha肥厚心肌中下调的分子机制及其在心肌肥厚发生发展中的病理生理学意义，我们成功地在体外纯化了Hadha蛋白，并用Blue Native PAGE 技术，找到了可能的相互作用蛋白，发现均与氧化应激相关，并在体外进行了验证。由于脂肪酸代谢途径在生物进化上的高保守性，我们采用新的模式生物线虫，并发现敲除Hadha后，ROS产生明显增加。因此证实Hadha蛋白下调后可能因激活的氧化应激通路，而进一步加重心肌细胞的氧化应激损伤。此外在线虫模型上我们发现Hadha敲除后的线虫体脂明显减少。再一次说明Hadha在对维持线粒体正常能量代谢有着及其重要的作用，其功能的异常可导致线粒体能量代谢异常以及激活氧化应激通路导致细胞损伤。