线粒体tRNASer（UCN）突变致聋的功能研究

耳聋是最常见的疾病之一，严重影响人们的正常生活。本课题组通过对所收集的1642例非综合征型聋病患者连续七年的筛查与研究，发现了两个与耳聋相关的线粒体DNA突变热点区域：即线粒体12S rRNA和tRNASer（UCN）。线粒体12S rRNA A1555G和C1494T突变是我国汉族人群药物性耳聋的致聋机制目前已经明确，然而线粒体tRNASer（UCN）突变耳聋相关功能研究则仍很欠缺，致聋机制还不明确。因此，本课题将通过建立携带线粒体tRNASer（UCN）突变的融合细胞系，进行如下研究：1）线粒体tRNASer（UCN）突变如何影响细胞生长、线粒体蛋白质的合成和氧耗率；2）线粒体tRNASer（UCN）突变如何影响线粒体tRNA的稳定程度、氨基酰化以及转录后的加工修饰。课题的完成可以进一步了解线粒体tRNASer（UCN）突变的致聋机制，也将有助于更深入的了解线粒体突变与耳聋的关系。

听力残疾是全球性的重大公共卫生问题，严重影响人们的正常生活。2014年WHO最新数据显示全球听力残疾人数约为3.6亿，占世界总人口的5%，儿童听力残疾人数约为3200万。2006年全国残疾人抽样调查数据显示我国听力言语残疾者约2780万人。听力残疾是由遗传和环境等因素共同作用引起，50% 的听力残疾与遗传相关。母系遗传性耳聋又称之为线粒体耳聋，约占全部听力残疾的5%。线粒体遗传是耳聋发病的重要分子基础之一。目前管敏鑫阐明了线粒体12S rRNA A1555G引起耳聋的生化基础，并第一次阐释了A1555G和C1494T突变致聋的分子机制。然而母系遗传性耳聋相关的突变热点区域线粒体tRNASer(UCN) 突变致聋的机制仍不明确。因此，课题针对上述问题，开展了线粒体tRNASer(UCN) 突变致聋的功能研究，课题的完成除了明确了线粒体tRNASer(UCN) 突变在母系遗传性耳聋的发病机制中的作用，对线粒体tRNASer(UCN) 突变致聋机制在功能水平上有了更深入的认识，而且还发现在不同线粒体单体型背景下携带线粒体tRNASer(UCN) 突变线粒体功能改变程度具有明显的差异性，因此，本项目的研究发现也为线粒体tRNASer(UCN)突变致聋分子机制的研究拓展了研究思路和方向。课题的完成也为耳聋的预防、控制和治疗提供了一定的理论依据和技术支持，具有重要的社会和经济效益。课题所建立的研究思路和方法对线粒体医学研究和线粒体疾病防治具有一定的示范作用。是线粒体基因突变致聋分子机制研究的重要组成部分，本项目也对今后母系遗传性耳聋相关的线粒体基因、单体型遗传背景、核基因以及三者之间的相互作用和母系遗传性耳聋iPS细胞和动物模型的构建等深入功能实验的开展起到承前启后的重要作用。