垂体泌乳素腺瘤雌激素受体及多巴胺受体MR分子成像研究

Prolactinoma is the most frequently occurring neoplasm in the pituitary gland. Prolactinoma has two key receptors: Estrogen Receptor(ER) and Dopamine Receptor (D2). Dopamine receptor agonist (bromocriptine) has been used in the first line treatment of prolactinomas for about 30 years, but the effect is not satisfied for 15 percent to 20 percent patients. Associating ER antagnoist (fulvestrant) is a new way in treatment of bromocriptine-resistant prolactinoma. Thus the evaluation of ESR and D2 expression is very important to guide the medicine therapy. Recently,the detection of ESR and D2 expression is based on the post-operative tumor specimen. However, ①the patients have to receive operations to get the specimen; ② the two receptors expression of the specimen may not be consistent with that of the whole tumor;③the two receptors expression can not be monitored after medicine therapy.Therefore, it's very important to detect the receptors expression on magnetic resonace imaging(MRI). Based upon the above facts, this study focused on developing MRI method to measure the levels of ER and D2 expression in a rat model of prolactinoma. The relationship between ER and D2 expression on MRI, tumor proliferation, prolactin secreting and effectiveness of ER antagonist and D2 agonist on the prolactinomas was analyzed to create a new noninvasive MRI method to mesure the levels of receptors in prolactinomas. The aims of this study are to guide the therapy directed at tumor receptors of prolactinoma and to provide experiment foundation for the final application of this method in the clinical diagnosis and treatment of prolactinoma.

垂体泌乳素腺瘤是最常见的垂体腺瘤，首选多巴胺受体（D2）激动剂溴隐亭进行治疗，但15%～20%患者耐药。辅助使用雌激素受体（ESR）拮抗剂氟维司群可能是治疗溴隐亭耐药肿瘤的新途径。明确垂体泌乳素腺瘤ESR和D2的表达情况，对正确制定药物治疗方案、避免盲目用药具有非常重要的意义。而目前获得受体表达情况的方法是术后对肿瘤标本进行检测，但①患者需经受手术创伤和风险，②不能反映肿瘤整体的受体表达情况，③无法随访药物治疗过程中肿瘤的受体表达变化。因此利用MRI检测肿瘤ESR和D2表达十分重要。为此，本研究拟建立泌乳素腺瘤动物模型，通过ESR及D2的MRI分子显像，探讨受体显像和肿瘤生长速度、泌乳素分泌、受体靶向药物治疗效果之间的关系，指导受体靶向药物治疗方案的制定，为最终临床应用提供实验依据。

本项目在国自然基金委大力支持下已经完成大部分研究内容，一年以来，我们完成了PRL垂体腺瘤动物模型的构建、验证、分子影像学实验以及相关分子生物学实验，并对成瘤前后大鼠垂体的多巴胺受体-2(DRD2)及雌激素受体(ERα)水平的变化进行了验证。在建模过程中，我们使用了小动物MRI和PET进行分子影像的相关研究：靶向多巴胺受体-2的18F-Fallypride和显示代谢水平的18F-FDG的PET影像学研究结果和RT-PCR、Western blot、免疫荧光等实验结果一致，证明了分子影像在活体以及无创条件下可以检测出垂体的受体表达水平。我们建模成功后，采用不同药物分组治疗，并对治疗前后的分子影像学进行了观察，发现氟维斯群对于治疗PRL垂体腺瘤有一定的作用,氟维斯群和溴隐亭联合使用效果优于单用。同时，垂体DRD2的受体水平由成瘤后的明显降低，在治疗后也根据治疗效果的不同，出现不同程度的升高。据此实验结果表明，分子影像监测垂体DRD2、ER的受体表达水平，对于指导PRL垂体腺瘤的药物治疗具有较明确的监测作用。但是鉴于PET检查比较昂贵，我们主要努力进行MRI分子影像的研究，在和清华大学合作的前提下，我们已经尽快研发了靶向DRD2的分子探针，实验证实可以用于MRI的影像学检查，但是目前分子探针和DRD2受体的特异性结合仍需要进一步验证。在总结一年来的实验结果以及前期的垂体瘤细胞学实验研究的基础上，统计分析以及整理后，我们已经写出4篇SCI论文，目前1篇已经发表,1篇已经接收，2篇正在积极投稿中。