基于分子进化的蛋白质共进化高维互信息模型

When there is a mutation of functionally or structurally important residues, compensatory mutations may occur to preserve or restore the function or structure of the protein. Thus the knowledge of residues co-evolution helps to predict protein function and guide experimental analysis. The data for prediction of co-evolution is based on searching protein database using a protein query and multiple sequence alignments. The MSA co-variation model is the tool for prediction. It has been proven that multiple residues are co-evolved. Using mutual information matrix and its eigenvalues, mutual information based co-evolution measurement for two residues is extended to multiple residues. Recently, researchers proposed that co-variation is a poor measure of molecular co-evolution, since the strongest co-evolutionary signal is a decrease in evolutionary rate and that unfeasibly long times are required to produce coordinated substitutions. In preliminary works, applicants considered the drawback could solved as below: define a protein query searching plan which retains more co-evolution signal. In co-variation model, all sequences are weighted based on their position in evolutionary tree. The project does not only focus on modifying model using molecular evolution, but also giving the definition and proof of high dimensional mutual information, and its definition for co-evolution prediction. Applying the modified high dimensional mutual information model to GPCRs data sets to predict unknown functional/structural important position, then verify by experiments.

蛋白质共进化是指在蛋白质链上的氨基酸残基发生了突变，为了维持蛋白质的功能性或结构稳定，另外一个或几个氨基酸残基发生的补偿突变。通过对蛋白质共进化的研究可以窥探功能蛋白质的作用过程，预测重要功能结构位点。蛋白质共进化预测的主要生物数据是通过相似序列搜索和多重序列比对生成的MSA，主要工具是一系列MSA共变化模型。由于共进化位点是多个同时进行，现有的互信息模型已不再适用，需要进行扩展；同时近年来有研究者质疑MSA共变化模型对共进化的预测精度，原因是蛋白质序列进化特征即进化压力、进化速率等对于MSA共变化模型的准确性影响很大。本项目拟以利用互信息矩阵，将二维互信息推广至高维，进行数学构造和论证，以及数据模拟，修正蛋白质共进化互信息模型，以应用于GPCRs等数据库。

蛋白质共进化是指在蛋白质链上的氨基酸残基发生了突变，为了维持蛋白质的功能性或结构稳定，另外一个或几个氨基酸残基发生的补偿突变。通过对蛋白质共进化的研究可以窥探功能蛋白质的作用过程，预测重要功能结构位点。由于共进化位点是多个同时进行，现有的互信息模型已不再适用，需要进行扩展。本项目完成了蛋白质多位点共进化的度量模型nDMI。该模型在已有的互信息共进化模型的基础上，度量多个位点的共进化程度。在互信息模型的基础上，添加了进化压力和进化速率这两个生物约束，在GPCRs的一个数据集G-protein上取得了一些进展。nDMI的方法可以直接揭示多位点的共进化程度，并且在预测蛋白质结构和重要功能位点中发挥一定的作用。我们在研究的过程中，基本确定了一个合适的进化速率和进化压力，将其添加到多位点互信息模型，建立了nDMI模型，在蛋白质多位点物理化学性质的共进化模型中，尝试添加生物约束，取得了一定的进展。