CILP2在代谢相关性血管病变中的作用与机制

Cartilage intermediate layer protein 2(CILP2) is a newly discovered susceptibility gene for coronary heart disease. Our previous study found that circulating CILP2 levels increased in coronary heart disease, central obesity and type 2 diabetes. CILP2 expressions also increased in aorta of apoE-/- mice with atherosclerosis.CILP2 down-regulation reduced the contents of inflammatory cytokines and vasoactive substances induced by oxLDL in HAECs cells，and inhibited of lipid accumulation in foam cells. Therefore, we speculate that CILP2 is involved in the progression of the metabolic associated vascular lesion. Both lipid accumulation in foam cells and endothelium dysfunction are critical in the metabolic associated vascular lesion.However, the role of CILP2 in the metabolic associated vascular lesion is still unclear. In the present study, we focused on investigate the mechanisms of CILP2 in endothelium dysfunction, lipid accumulation in foam cells in vitro and in vivo. Take together, we hope to provide a new basis for further clarify the pathogenesis of metabolic associated vascular lesion, and for find the new target of the therapy.

软骨中层蛋白2（CILP2）是冠心病的易感基因之一。我们的前期研究发现冠心病、肥胖和糖尿病患者循环中的CILP2水平升高，且动脉粥样硬化（AS）小鼠主动脉中的CILP2表达也升高。此外CILP2基因表达下调还能够抑制oxLDL诱导的血管内皮细胞中促炎症因子和血管活性物质的表达，减少泡沫细胞内脂质蓄积。因此，我们有理由推测CILP2可能参与了代谢相关性血管病变的发生发展。泡沫细胞脂质蓄积和血管内皮功能障碍是代谢相关血管病变发生的始动因素及重要环节，CILP2在其中扮演了什么的角色目前尚不清楚。本课题旨在从分子、细胞和动物的立体层面，血管内皮功能障碍、泡沫细胞脂质蓄积两个致病方面，系统的解析CILP2在以AS为病理基础的代谢相关性血管病变中的作用与机制，为代谢相关性血管病变的防治研究提供可能的新的标靶分子。

软骨中层蛋白2（CILP2）是一种与冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）及2型糖尿病（T2DM）发生发展密切相关的基因。对患者的研究发现，循环CILP2浓度显著在IGT、T2DM和CHD患者中均高于正常健康者，且其升高与CHD的严重程度有关。细胞学研究发现，CILP2能通过上调CD36表达从而增加ox-LDL诱导的巨噬细胞内脂质积聚。经ox-LDL处理的巨噬细胞及血管内皮细胞细胞中CILP2表达升高。胆固醇喂养的ApoE-/-小鼠主动脉的CILP2表达升高更为显著。上述体内外研究结果提示高胆固醇能诱导CILP2表达。以Ad-CILP2+ApoE-/-小鼠和CILP2-/-ApoE-/-小鼠为动物模型，研究CILP2双向变化对以AS为基础的代谢相关性血管病变的影响，发现过表达CILP2加剧动脉粥样硬化斑块的形成，而敲除CILP2则能缓解动脉粥样硬化斑块的形成。过表达CILP2的 ApoE-/-小鼠在高胆固醇诱导下不仅出现严重的血脂代谢紊乱（血清总胆固醇TC、甘油三酯TG和LDL-c增加），还伴有血清炎症因子（IL-6、MCP-1、TNF-a）的水平上升和促炎型巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块局部的浸润加剧。上述作用可能与CILP2促进ox-LDL干预下巨噬细胞的NF-κB(p65)及p-JNK信号通路异常活化以及导致血管内皮细胞p-AKT和p-eNOS 活化降低有关。本项目通过体内外试验，从整体、细胞、分子不同层面探索了CILP2在炎症反应、血管内皮功能障碍和脂质异常浸润中的作用和机制，部分论证了CILP2在以AS为基础的代谢相关性血管病变发病机制的病理生理网络中的可能生物效应。