虎皮楠生物碱(-)-calyciphylline N的全合成研究

Daphmanidin A type Daphniphyllum alkaloids possess an unprecedented fused hexacyclic structure, which include a central bicyclo [2.2.2] octane moiety and multiple chiral centers. These alkaloids are shown to exhibit vasorelaxant activity and inhibition of lymphoma cell. Herein, Daphmanidin A type alkaloid calyciphylline N is chosen as our target to conduct synthetic research. After three years of research, the ABC tricyclic core of calyciphylline N has been synthesized. Highlights of the synthetic strategies involve a highly efficient asymmetric Michael addition to establish the all-carbon quaternary chiral center, and an intramolecular Aldol reaction to construct the central bicyclo [2.2.2] octane moiety. In the late stage, a palladium-catalyzed coupling and a cyclopropanation-ring opening cascade will be employed to build the hexacyclic structure, and we hope to provide helpful strategies for the syntheses of the other Daphniphyllum alkaloids through this research.

Daphmanidin A型虎皮楠生物碱具有独特的六环稠合骨架、新颖的双环[2.2.2]辛烷环结构和多个手性中心，并且具有血管舒张和抑制淋巴瘤细胞活性。选取Daphmanidin A型虎皮楠生物碱calyciphylline N为目标分子，进行不对称全合成研究。采用高效的不对称Michael加成构建手性季碳中心、分子内的Aldol反应合成双环[2.2.2]辛烷环结构单元，经过近三年的研究，目前已经完成ABC三环骨架的合成。合成后期拟采用钯催化的偶联反应以及关键的环丙烷化-开环策略完成目标分子的不对称全合成。通过该项目的研究，为具有类似骨架结构的其他类型虎皮楠生物碱全合成奠定基础并提供策略支持。

申请项目的研究目标是以结构复杂新颖的Daphmanidin A型虎皮楠生物碱calyciphylline N为目标分子进行不对称全合成研究。通过项目的实施，取得了一些具有重要学术研究价值的研究成果。.1)利用铜催化下的不对称共轭加成成功构建了calyciphylline N中C5全碳季碳手性中心，反应收率高（85%），对映选择性好（95%ee），且能以十克级规模制备。成功发展了脱保护/氧化/分子内Aldol反应“三步一锅法”策略，以克级规模高效合成了关键的双环[2.2.2]辛烷环核心结构，并通过立体选择性催化氢化成功构建了C20甲基。接着利用分子间Aldol反应和立体选择性的Tsuji-Trost烯丙基化完成C8螺环季碳的构筑。然后采用烯烃复分解关环反应和立体选择性Nagata共轭氰化反应等关键策略，成功完成了calyciphylline N中ABCF四环骨架的不对称合成，并制备了数个ABCF四环底物期望尝试通过不同的策略来进行后续合成。以此为主要内容的研究成果发表在Organic Letters上（Org. Lett. 2018, 20, 5053-5057）。.2)从具有C5全碳季碳中心的手性中间体出发，通过IBX氧化/烯丙位溴化/水解完成了C4羟基的立体选择性引入。接着以aza-Michael加成和钯催化的烯基化关环反应为关键策略，成功完成了Calyciphylline A型虎皮楠生物碱21-deoxymacropodumine D中具有5个连续手性中心的ABC三环骨架的不对称合成。研究成果发表在Tetrahedron Letters上（Tetrahedron Lett. 2018, 59, 1999-2004）。.以上研究结果为最终完成目标分子的全合成奠定了坚实基础，并丰富了虎皮楠生物碱的化学合成研究，后续的研究工作仍在继续进行中。.