抗癌药物PPMP抗食管癌的作用及分子机制研究

Esophageal cancer is the fourth leading cause of cancers in mortality in China. Reports indicate that abnormal activation of EGFR and its upregulated downstream signaling pathway PI3K/Akt and Ras/ERK are associated with the esophageal carcinogenesis and the resistance to several chemotherapeutic agents, including 5-fluorouracil (5-FU). Based on the results of computational screening of a liganded compounds databases, we identified PPMP, as a potential multi-kinase inhibitor targeting EGFR, PI3K and ERK1/2 for esophageal cancer treatment. In this study, we will investigate the therapeutic effect of PPMP in the in-house derived 5-fluorouracil (5-FU)-resistant esophageal cancer cell lines and evaluate its underlying mechanism of action. More importantly, we produced patient-derived xenografts (PDX) of esophageal cancer to evaluate the PPMP therapeutic effect in a setting that best mimics the clinical context in patient with esophageal cancer. Overall, the virtual screening of computational strategies for the identification of potential cancer therapeutic agents and, the molecularly defined prospective trials in mice for treatment efficacy studies in esophageal cancer, provide an instructive framework for testing novel investigational therapies of esophageal cancer.

食管癌是我国第四大致死性恶性肿瘤。EGFR及其下游PI3K/Akt和Ras/ERK信号通路的激活不仅参与了食管癌的发病，且与5-氟尿嘧啶（5-FU）的化疗耐药密切相关。我们以超级计算机虚拟模型筛选抗癌药物为平台，得到了EGFR、PI3K和ERK1/2多激酶靶点的潜在抑制剂PPMP。本项目将以5-FU敏感和耐药型食管癌细胞为研究模型，从蛋白激酶的角度，通过体外分子细胞生物学实验，重点研究PPMP抗食管癌的分子机制。阐明PPMP对PI3K和ERK1/2信号通路的下调作用，明确PPMP对EGFR核转录因子的抑制功能，并以食管癌病人来源的裸鼠移植瘤模型(PDX)来检测PPMP的抗食管癌疗效。通过本研究，以超级计算机模拟筛选抗癌小分子化合物为出发点，以病人来源裸鼠移植瘤的体内药效评估体系为终点，以期为食管癌的临床治疗提供新启示。

我国食管癌的发病率与死亡率均居世界第一。据全世界范围内统计，食管癌五年存活率平均仅为13％-18%。化学治疗在食管癌的临床治疗中占据重要地位。因此，寻找新的有效的化疗方案将有助于改善食管癌患者生存状况。在本项目负责人前期研究工作中，利用超级计算机模拟筛选出候选肿瘤抑制剂PPMP。本项目则是针对化合物PPMP是否具有良好的抗食管癌肿瘤效果进行了一系列的实验验证，并根据其抗肿瘤的不同机制，将项目分为两个部分：1）PPMP作为一个全新的微管聚合抑制剂能够促进食管癌细胞凋亡，从而抑制食管癌的发展，为食管癌临床治疗提供新的潜在治疗方案。目前本课题实验已经全部完成，实验结果整理后已经发表见刊; 2）同样以食管癌为研究模型，以PPMP抑制肿瘤细胞蛋白激酶活化为重点，阐明PPMP抗5-FU敏感和5-FU耐药食管癌细胞的分子机制，并利用食管癌病人来源的裸鼠移植瘤模型，以评价化合物PPMP体内抗食管癌的活性。目前体外实验部分已经完成，PDX模型实验临近尾声，亟待实验结果整理后发表。本项目实施周期内，以第一作者发表发表SCI论文2篇；申请专利2项（审查中）；3位硕士研究生毕业并获得硕士学位；直接经费支出13.5万。总体而言，本项目顺利完成既定目标，且具有积极的临床转化前景。课题所获成果为探讨食管癌的发病机制提供新思路，并为抗肿瘤化合物的筛选和药效评价平台的建立提供新启示和新方法。.